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p311 第十章发育分化与遗传毒理 第一节发育过程的遗传调节 迄今对于胚胎发生过程的遗传调节的信息仍很少。但是对于低等生物，特别是对黑 Drosophila melanogaster 的研究已经识别出若干基因和基因家族，这些基因在早 节DNA序列结合形成复合物，这些复合物通过RNA聚合酶来启动转录，从而控制从 DNA模板转录出RNA。 转录因子通过激活和抑制基因表达而开启和关闭基因。重要的转录因子，多 基本胚胎发育过程的协同的连续的级联式反应，控制其他基因。这里所说的基本的胚胎 发育过程，包括分节、诱导、移动、分化，以及细胞程序性死亡或细胞凋亡。现在已经知道 以上过程是由生长因子、细胞受体和叫做成形素 morphogens 的化学物质介导的。这些 例如肢芽 中形成浓度梯度，由此决定体轴的发 生蛋白，并发现与转化生长因子有关。也已有证据表明，在指 趾 形成和分化中，所涉及 从一个受精卵发育成一个生物个体，有赖于受精卵内的全部DNA序列，正常发育过 发育过程。这种扰乱可以由异常的信号产物所引起，也可以由致畸剂改变了细胞对信号 的反应而引起。而两者均可直接影响生化通路或那个通路上的调节分子的水平。视黄酸 retinoic acid，RA 是一种颇具说服力的致畸剂，已有较多资料说明RA对早期胚胎发育 RA均可影响胚胎发育过程，但是生长因 RA是疏水分子。 致畸剂影响胚胎发育的机制大致上可划分为以下两类： 1 修饰定位信息 positional information ； 2 直接影响细胞的分化、增生或死亡。 以上的划分是相对的，实际上不能把它们看作完全无关联的两种机制。 HOX或HOM类 homeobox，含有影响前后体轴的基因 属于定位信息基因。诱导 BMPs ，属于对细胞的直接影响。 一种特定的致畸剂可直接影响一种信号通路，但他的影响也可能被 间接影响所放大。RA信号与许多其他信号分子 例如生长因子和激素 有相互作用。因 在下面将在上述内容的基础上讨论早期胚胎发育过程的遗传调节及RA所起的作 p312 一、定位信息 正常形态发生的关键是在正确的空间和时间范型 spatial and temporal pattems 内调 axis 。 卵母细胞 确立的或与精子进入点有关。在 昆虫、两栖类、鸟类和哺乳类中 体轴的确立中起作用。许多这类基因的产物是转隶因 二、组 织 者 就原肠形成期胚胎而言，两栖类动物的胚孔背唇、鸟类和哺乳类的原结具有诱导或组 organizer 是受基因控制的。应用两栖类胚 DNA结合结构域的十分保守的序列已识别出 守的。例如，蝇类的orthodenticle基因和相关的小鼠0tx2基因对于蝇类和小鼠的头部发 有许多转录因子在组织者所在的组织中表达。在非洲爪蟾 opus 中，这些转录 异型 框 homeobox 所包含 goosecoid Gsc 在非洲爪蟾和小鼠中具有组织者的活性。但是Gsc不能 Gsc功能的胚胎具有一个不受影响的体轴。其 3种转录因子基因 、HNF3和Lil 均介导哺乳类的组织者活性，都是很好的 targeted disruption 将引起脑前部结构的缺如，例如前 RA处理也将导致前脑和中脑的缺陷。这既是由于前组织者 anterior orga． nizer 功能所需要的基因 例如0tx2 发生抑制，又由于HOX HOM基因的前诱导 anterior induction 在后脑中正常表达。缺少Liral功能则完全破坏了组织者对头部的诱导 Liml基因的小鼠则头部完全缺如，而其他结构的Li1正常表达， Liml实质上是正常的。Brachyury T 基因能影响躯干和尾部的形成。若干生长 调节组织者一特异转录因子的表达 见本章第十五节 。 三、脑部的分节 果蝇 Drosophila 的胚胎范型 embry0’s pattern 是经过一个相继分裂的过程形成 基因 gap gene 转录因子使其形成前、中或后原基 fates 。然后配对律基因 pair-rule gene 和节极性基因 segment polarity genes 表达，使狭长的细胞条发展成为特异的分节 express- sion pattern 方面都是高度保守的。另外，蝇类中许多基因的同源物通过相互作用来控制 通过基因的相继表达所进行的范型特化控制了发育过程中脑的分节。脑从形态上分 节表现了转录因子的独特型，转录因子规定了每个脑节的命运。前面已说过，0tx2是前 3种转录因子Engrailed E 、Pax2和5，以及分泌因子 Fgf8介导中脑和后脑前部的分节。缺乏以的小鼠缺少这些脑节。正常情 En，E的表达需要，缺少E En1则足以诱导这些区域的发育。通过在中后脑中由以引发的Enl的信号一非依 无效