全基因组关联分析在畜禽上的应用.doc

全基因组关联分析在畜禽上的应用 摘要：随着数量遗传学、分子生物学以及计算机水平的高速发展，出现了数量遗传学与分子遗传学的结合，动物育种中也不断出现新的方法，全基因组关联分析（GWAS）以及全基因组选择（GS）。本文主要介绍了GWAS及其在几种畜禽上的应用和问题。 关键字：GWAS，牛，猪，鸡，应用 对畜禽实施标记辅助选择可提高遗传进展，但是我们首先需要找到影响畜禽重要性状的主效基因。候选基因分析和标记QTL连锁分析策略使我们对一些基因的功能和作用方式有所了解，也找到了一些主效基因。但是生物基因组中有庞大的基因数目，很多控制畜禽经济性状的基因还无法分离和鉴定，这就需要一种全新的研究手段，最好能无偏地覆盖所有基因，并能高通量检测和适应不断更新的物种基因组序列。20世纪80年代后期90年代初期，随着数量遗传学理论研究的不断深入、分子生物学的飞跃发展、计算机水平的日新月异，开始出现数量遗传学与分子遗传学结合研究的热潮，发展为现在的分子数量遗传学。动物育种中也在传统育种方法的基础上不断提出新的方法：全基因组关联分析（Genome-Wide Association Studies，GWAS）以及全基因组选择。 GWAS就可以解决以上问题，GWAS是一种对全基因组范围内的常见遗传变异:单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism，SNP[1]。 GWAS目前主要是应用在人类的复杂疾病上，2005年，自从《Science》杂志上首次报道了Klein等利用Affymetrix100K的基因芯片对年龄相关性视网膜黄斑变性进行GWAS的结果之后，一大批有关复杂疾病的GWAS报道不断出现。已经陆续报导和公布了视网膜黄斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症、风湿性关节炎等几十种疾病全基因组关联研究的结果[2]。 在中国农业大学图书馆SCI数据中输入GWAS的相关词，并分析其检索结果。如表1。虽然这个数据并不是很全面，但是也反映了GWAS的迅速发展。 是什么原因导致GWAS发展这么快速呢？主要原因可以归结于以下3个方面：首先是基础研究的支撑，基因组计划的完成和SNP数据库的建立为GWAS的开展奠定了基础；第二是技术上的成熟，如高通量SNP芯片检测的发展；第三是统计方法的发展，GWAS因样本量大、数据庞杂，同时还需克服群体混杂、选择偏倚、多重比较等带来的假阳性问题，需要有正确严谨的统计分析方法解决[1]。 表1中国农业大学SCI数据库中每年发表的关于GWAS的数目 除了对人类复杂疾病和人类数量性状方面应用GWAS。随着不同基因组测序的相继完成以及高通量测序技术平台的搭建，GWAS也开始在畜禽疾病性状和数量性状方面发挥重要的作用。 GWAS在畜禽中的应用起步较晚，并主要集中在对重要经济性状的研究中。与人类不同，当前的畜禽品种在长期的人工选择驯化过程中，其有效群体含量较人类小，群体的连锁不平衡水平较高，往往造成单体型块的出现。因此，在畜禽中开展GWAS所需标记数量适中，目前商业化的动物SNP芯片密度一般在50K-60K左右，如果在品种内进行GWAS研究，50K的芯片基因就能满足定位要求，品种间的分析可能需要更高密度的SNP[3]。 1.在畜禽上的应用现状 自从GWAS在畜禽上应用以来，研究人员一直致力于影响复杂性状的标记及主效基因的挖掘。目前已有多个具有较强统计显著性的SNPs及区域被发现。下面介绍一下GWAS在牛，猪和鸡上的应用。 1.1在牛上的应用 GWAS在畜禽上应用的较多的是在奶牛上。包括奶牛的健康性状、产奶性状、繁殖性状、生产寿命性状、体型性状、功能性状等都有报道。 对于奶牛的产奶性状上，Bastiaansen等使用Bovine SNP50芯片。对荷兰、苏格兰、瑞典和爱尔兰等国家共计1 933头荷斯坦牛进行了产奶量和脂蛋比性状GWAS研究，共发现了36个影响产奶量的SNP标记[1]。Jiang[4]等基于来自14个父系半同胞家系的2093头中国荷斯坦母牛女儿设计试验群体进行了5个产奶性状的GWAS，采用Bovine SNP50芯片，传递不平衡检验方法(Transmission disequilibrium test，TDT)和基于回归分析的混合模型方法(Mixed model based regression analysis，MMRA)，共检测到105个显著SNP标记与某个或多个产奶性状显著相关。齐超等基于中国荷斯坦牛女儿设计资源群体，采用Illumina公司Bovine 50K微珠芯片对产奶性状进行了全基因组关联分析(GWAS)，利用传递不平衡(L1-TDT)和回归分析2种统计分析方法共同检测到35个显著SNPs位点。后来齐超[5]等旨在基于该GWAS结果进一