有机反应机理第10章1解析.ppt

Mannich反应合成ondansefron Ondansefron,奥丹西隆, 抗5-羟色胺类镇吐药 Ondansefron Ⅰ. Fisher吲哚合成 （醛、酮的苯腙与氯化锌共热得吲哚） Ⅱ. N-甲基化 Ⅲ. Mannich反应 Ⅳ. Mannich碱中二甲氨基被亲核试剂取代，是Mannich 碱的重要反应之一；反应也可能按消除加成机理进行 Mannich反应合成stenbolone Stenbolone acetate, 甲异睾酮乙酸酯 Daniel L. Strategies for organic drug synthesis and design, p.109. John Wiley Sons, New York: 1998 参考文献 Ⅰ. Mannich 反应 Ⅱ. 加氢脱二甲氨基，这也是Mannich 碱的重要反应之一；可能经由消除，双键还原的机理（反应需要较高的温度，可能是消除的要求） Ⅲ. ?-溴化，注意区域选择性和反应条件的选择 Ⅳ. 脱溴化氢的消除 * 根据Markoffnikoff规则解释 * Tollens缩合的应用实例 季戊四醇的合成 羟甲基化 Cannizaro反应 Cannizzaro反应条件：无?氢的醛，碱催化 5.2.4 分子内的羟醛缩合反应 Robinson增环反应 典型反应 1935, R Robinson W S Rapson 又如 Robinson增环反应机理 包括以下三步反应 Michael加成 分子内的羟醛缩合 消除水生成?,?-不饱和烯烃 Michael加成 亲核试剂与?,?-不饱和羰基化合物的1,4-加成 Michael加成反应的亲核组分 具有活泼氢的化合物 金属有机化合物 与活泼亚甲基化合物不同，有机金属化合物与?,?- 不饱和羰基化合物加成时，可发生1,4-加成，也可 发生1,2-加成 Robinson增环反应中的Micheal加成 Robinson增环反应中的分子内羟醛缩合 Robinson增环反应中的脱水消除 5.3 Mannich反应 B Tollens von Marle, 1903 C Mannich, 1917 Mannich反应通式 Mannich反应是醛或酮与胺和含活泼氢的化合物 之间的三组分缩合 胺组分 醛组分 酸组分 Mannich碱 胺组分： 氨、伯胺、仲胺 醛组分： 甲醛，其它醛或酮 酸组分：含?-氢的羰基化合物，硝基化合物， 　　　　硝胺或芳烃等 Mannich反应条件 反应通常在弱酸或弱碱条件下进行 有些反应也可在中性条件下进行 不同的反应或反应的不同阶段要求不同的pH值 控制适当的pH值对反应的成功至关重要 Mannich反应的机理 不同条件下，可能按不同的机理进行 通常认为先发生醛胺缩合，再与酸组分反应 醛胺缩合形成亚胺正离子（iminium ion) Iminium ion Aminocarbenium ion 亚胺正离子与酸组分的反应 羰基?-位氨烷基化 杂环的氨烷基化 亚胺正离子对杂环的亲电取代 芳环的氨烷基化 亚胺正离子对芳环的亲电取代 不对称氨烷基化 Benjamin L, Peter P, William T. B, and Harry J. M. The Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Three-Component Mannich Reaction: Scope, Optimization, and Application To the Highly Enantioselective Synthesis of 1,2-Amino Alcohols. J. AM. CHEM. SOC. 2002, 124(5): 827-833 对映选择性的解释 脯氨酸与活泼氢化合物缩合成烯胺 醛与胺缩合成亚胺或亚胺正离子 烯胺与亚胺或亚胺正离子发生立体选择反应 Mannich反应合成aspidospermidine Aspidospermidine 柳叶水甘草碱, Aspidospermidine-3-carboxylic acid, 2, 3, 6, 7-tetradehydro-, methyl seter，有降压作用? 柳叶水甘草碱 Matthew A. T and Clayton H. H. Total Synthesis of (()-Aspidospermidine. J Org Chem. 2000, 65(9): 2642-2645 参考文献 次卤酸叔丁酯可由以下反应制备 (2) Addition of N-halo amides 常用卤代酰胺 Mechanism and products 正的卤原子先与不饱和键加成形成卤桥正离子， 亲核试剂（水或溶剂）