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脑缺血后神经细胞药物保护的研究进展 蒲传强 中国人民解放军总医院神经内科 缺血性脑血管病最核心的问题是神经细胞损害引起的神经功能障碍。因此，在治疗缺血性脑血管病的最重要任务是保护和恢复神经细胞的功能。众所周知，缺血后的神经细胞损害病理机制主要包括神经细胞自身损害机制和神经细胞与其周围的损伤级联反应过程。前者主要是包括：①钙离子超载，即大量的钙离子内流，使神经细胞内钙离子过多。②兴奋性氨基酸的大量释放，对神经细胞产生极其毒性作用。③自由基产生过多，直接损害神经细胞。后者主要是指发生脑梗死后，出现的兴奋性神经毒作用、梗死周围去极化、炎症反应和引发的程序性死亡。因此，对神经细胞的保护性治疗是一种综合性的方法过程，而不是单一的手段。在进行神经细胞的保护性治疗过程中，应该选择多角度多层次的综合方法。近20年来，人们从分子生物学、病理学、生理学、生化学、药理学等角度进行脑血管病的发病机制、病理过程及治疗的研究，探讨了许多从理论上可行的治疗方法及手段，尤其是在动物实验性治疗研究方面均有明显的效果，部分在临床方面也有了可喜的结果。本文主要介绍脑缺血后神经细胞损害的相关机制以及其相关的保护性药物。 一.单胺类神经介质紊乱的调节剂 （一）单胺类神经介质与脑缺血 单胺类神经介质包括肾上腺素（Ad）、去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5－羟色胺（5－HT）及组胺。脑缺血时脑细胞外液DA、NE和5－HT迅速升高，而后伴随DA和5－HT的下降，其代谢产物3，4-二羟苯乙酸（DOPAC）、高香草酸（HVA）和5-羟吲哚乙酸（5－HIAA）浓度升高。脑缺血时后，细胞外的单胺类介质蓄积，而从十几个方面引起损害。 （二）单胺类介质的调节剂 苯丙胺可在康复期增加去甲肾上腺素能神经末梢去甲肾上腺素、多巴胺和5－羟色胺的释放，而促进脑卒中恢复剂。D-苯丙胺通过促进新皮质的发芽和突触形成而改善缺血后的记忆障碍。动物实验证实有些单胺类介质有利于神经细胞的保护，但至今仍未试用其治疗脑缺血，其原因是此类药物在治疗的同时产生明显的副作用，如血压升高、兴奋状态等。 二. 神经肽类物质的调节 中枢神经系统约有50余种神经肽类物质，有些具有神经介质或神经调制物质的作用，其中与缺血性脑血管病相关的有血管活性肠肽（VIP）P物质内皮素（ET）生长抑素（somatostatin，SS）降钙素基因相关肽、神经肽Y、神经降压素肽、心钠素、精氨酸加压素、阿片肽类等。 三. 钙离子拮抗剂 （一）钙离子与脑缺血 在正常生理条件下，钙离子在神经细胞的生化过程和生物电现象方面起着重要的作用。尽管如此，神经细胞内钙离子的浓度也不宜过高，否则出现异常的病理过程。在正常情况下，神经细胞外的钙离子浓度（＜0.1μM）比细胞内的浓度（＞1.0mM）高1万倍。 缺血细胞内钙离子升高的原因有：①ATP耗竭，使钠离子内流增加，神经细胞膜去极化，VOC开放，结果钙离子进入细胞内增加。②细胞内贮存的钙离子释放。③由于兴奋性氨基酸、乙酰胆碱、肾上腺素等释放，使得钙离子通过ROC进入细胞内。④因能量耗竭，钙离子泵功能障碍，使细胞转出钙离子的能力下降。 神经细胞内的钙离子积聚并通过以下过程加速细胞的死亡：①钙离子过多沉积于线粒体内，使氧化磷酸化电子传递脱偶联，ATP能量产生锐减，离子泵失效，最后导致跨膜离子流和膜电位的消失。②中性蛋白酶活性被激活，使神经细胞骨架破坏，致神经细胞死亡。③游离钙离子增多，激活细胞内钙离子依赖的磷脂A2及磷脂酶C，使细胞膜磷脂降解，引起花生四稀酸大量释放，继而增加前列腺素、自由基等合成；这些活性物质加速细胞的死亡和微血管的损害。④过多的钙离子还可以促进血管的痉挛，加重缺血范围，使更多的神经细胞死亡。因此，在理论上阻止过多钙离子的产生可能防止神经细胞死亡。 （二）钙离子拮抗剂 主要分为选择性钙离子通道阻滞剂和非选择性钙离子通道阻滞剂。前者包括维拉帕米类（如维拉帕米、噻帕米）、硝苯地平类（如尼卡地平、尼莫地平）和地尔硫卓类（如地尔硫卓）；后者包括哌嗪类（如氟桂利嗪）、普尼拉明类（如芬地林）和其他类（如吗多明）。钙离子拮抗剂主要是作用血管平滑肌，以扩张血管达到降低血压和改善血液循环的作用。但部分的钙离子拮抗剂还有对抗病变细胞内的钙离子过高的作用，如尼膜地平就是主要的代表性药物。尼膜地平是选择性电压敏感性钙离子通道阻滞剂中的硝苯地平类药物，也是二氢吡啶类；其是1，4二氢吡啶衍生物，为第二代钙离子通道阻滞剂。尼膜地平具有较高的脂溶性，极易通过血脑障碍，其选择性与L型钙离子通道结合。尼膜地平对神经细胞的保护作用有4个途径：①直接作用于神经细胞，选择性抑制神经细胞的去极化时所产生的钙离过量内