炎性介质与骨关节炎.docVIP

炎性介质与骨关节炎 在创伤和骨关节炎等疾病所致关节软骨破坏的病理过程中，有多种炎性介质参与软骨基质降解，如白细胞介素(IL)、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、基质金属蛋白酶（MMPs）、氧自由基、一氧化氮(NO)等，多种炎性介质的持续存在可能破坏其余正常软骨，甚至引起新的缺损。另一类参与免疫炎症反应的调节因子为白三烯类、前列腺素类(PGE2、PGI2)和组织胺等 ,它们主要参与炎症早期过程。 一、前炎性细胞因子 近年来肿瘤坏死因子α(ＴＮＦα)已被公认为一种参与免疫及炎症反应的重要细胞因子 ,与白细胞介素1(ＩＬ-1 )、白细胞介素6(ＩＬ-6)及白细胞介素8(ＩＬ-8)一起被认为是前炎性细胞因子，它们主要调节炎症中多种相关细胞的相互反应并参与损伤后的修复过程。这些细胞因子并非独立行使功能 ,它们有相互重叠的生物学活性 ,而且彼此间形成信号网络[30]。 1.1肿瘤坏死因子α 实验性 OA的早期 ,TNF-α是滑液中最先出现的细胞因子 ,并与关节软骨的降解相关 [2]。TNF-α可促进成纤维细胞和软骨细胞分泌PGE2和多种胶原酶，对软骨细胞及基质有损伤作用。TNF-α既协同 IL-1的作用 ,又可激活 IL -6基因、诱导 IL -6的生成 ,在 OA的发生、发展中有可能起着决定性作用 [4]。一般认为TNF-α可来源于由单核细胞等浸润的炎性滑膜组织及变性软骨细胞。然而 ,本研究发现 ,除变性的软骨细胞等因素外 ,晚期 OA与其滑液中 TNF-α含量增加相关的滑膜组织并非表现为明显的炎性病变 ,而以 A、B型滑膜细胞功能异常活跃为主。因此可以认为，滑液中TNF-α的异常升高主要归因于滑膜A、B型细胞的功能异常。 肿瘤坏死因子（TNF）主要由单核/巨噬细胞产生，以往对TNF的研究多侧重于在类风湿性关节炎中的致病作用。近年来的研究表明，实验性OA早期，关节滑液中几乎全部可检测出TNF-α活性物质，且患侧滑液中的TNF-α的含量较健侧高1.5-3.5倍[2]。骨关节炎关节滑液中含有高水平的TNF-α，并与其滑膜组织的纤维化程度相关[1]。 由于ＴＮＦ-α既协同ＩＬ-1的作用 ,又可激活ＩＬ-6基因、诱导ＩＬ-6生成 ,在骨关节炎(ＯＡ)的发生、发展中有可能起着决定性的作用[4]。何耀华[35]证实，TNF-α诱导滑膜细胞、软骨细胞分泌IL-1β,在OA的发病中与IL-1β起着协同作用。 或许ＴＮＦ-α通过诱导滑膜细胞的增殖与变性 ,导致滑膜组织纤维化、改变关节的力学特征及软骨细胞的生活微环境 ,而作为参与ＯＡ关节软骨退变的途径之一。邓廉夫等[5]认为，ＴＮＦ-α以促滑膜成纤维细胞样细胞增殖作用为主，并因其增强滑膜细胞ＲＮＡ的表达功能 ,而可能成为滑膜组织纤维性变及滑液中细胞因子水平异常升高的诱导因素之一 ,从而改变关节软骨的生活微环境、促进ＯＡ的发生、发展。邓廉夫等[3]的研究结果表明，晚期OA滑液中含有高水平的TNF-α，OA、慢性关节内创伤患者血清中亦含有高水平的TNF-α，而急性关节内创伤患者仅滑液中含高水平的TNF-α。提示关节滑液中TNF-α的来源，除因年龄增长可能存在的体循环单核/巨噬细胞对脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）metaloproteinases,MMPs）”组织胺具有抑制免疫反应及抗炎作用 ,使用组织胺拮抗剂可能会促进炎症进展及改变免疫反应”。 [1] TNF-α邓兼夫，柴本甫，李慧，等。骨关节炎滑液中肿瘤坏死因子-α活性检测及滑膜组织的超微结构观察。中华外科杂志，1998，36：77-79 [2] Venn G, Nielfeld JJ, Duits AJ,et al. Elevated synovial fluid levels of interleukin-6 and tumor necrosis factor associated with early experimental canine osteoarthritis. Arthritis Rheum, 1993,36:819-826 [3]　邓廉夫，柴本甫，杨庆铭。骨关节炎滑膜细胞分泌肿瘤坏死因子的生物学特征研究。中华骨科杂志，1999,19（12）：726-729 [4] 邓廉夫 ,柴本甫.ＩＬ-1、ＴＮＦ和ＩＬ-6与骨关节炎.国外医学创伤与外科基本问题分册 ,1 996 ;1 7:1 0 2～ 6 [5]　 邓廉夫，柴本甫，杨庆铭。肿瘤坏死因子α对骨关节炎滑膜细胞增殖和ＲＮＡ表达的影响。中国药理学通报，1998,14（6）:506-508 [6] Howell DS. Pathogensis of osteoarthritis. Am JMed,1 986 ,80 :2 4- 2 8 [7] Meek WD