双环铂作用机理说课.ppt

解旋酶打开双环铂氢键示意图 北京市兴大科学系统公司 2013.8.18 DNA复制 解旋酶/螺旋酶 Helicase 超分子双环铂分子结构 铂（Pt+） 顺铂结构 卡铂结构 环丁烷二酸 超分子双环铂 氢键 氢键 氢键 氢键 环丁烷二酸 解旋酶打开双环铂氢键 解旋酶 Helicase 双环铂 Dicycloplatin 卡铂Carboplatin 铂原子与DNA的N7结合形成加和物 DNA复制被终止 肿瘤细胞凋亡 病毒复制被抑制 DNA加和物 双环铂与混合物（卡铂+环丁烷二酸）本质区别 样品 方法 双环铂 原料药 双环铂原料药水溶冻干粉 卡铂+环丁二酸水溶冻干粉 卡铂+环丁二酸物理混合研磨粉 备注 液相色谱-质谱联用法（LC-MS） 无法区分 无法区分 无法区分 无法区分 适合定量 核磁共振滴定法（NMR） 含有氢键 含有氢键 少量氢键 少量氢键 氢键存在 示差扫描量热法（DSC） 197.82℃ 198.23℃ 184.13℃ 182.04℃ 153.05℃ 显著差异 X射线粉末衍射法（XRPD）2θ角 18.5542o 20.813o 18.5542o 20.813o 11.5542o 11.5542o 差异显著 红外光谱法 （FT-IR） 图谱一致 图谱一致 图谱一致 图谱一致 无法区分 高效毛细管电泳（HPCE） 图谱一致 图谱一致 图谱一致 图谱一致 无法分离 高效液相色谱法（HPLC） 图谱一致 图谱一致 图谱一致 图谱一致 无法区分 双环铂?特性与质量控制 采用了液相色谱-质谱联用法（LC-MS）、核磁共振滴定法（NMR）、示差扫描量热法（DSC）、X射线粉末衍射法（XRPD）、红外光谱法（FT-IR）、高效液相色谱法（HPLC）、高效毛细管电泳（HPCE）等技术，分别对不同批次双环铂原料药、双环铂原料药水溶冻干粉、卡铂、环丁二酸、卡铂与环丁二酸水溶冻干粉以及卡铂与环丁二酸物理混合研磨粉等样品进行了分析测定。 根据研究结果可确证双环铂原料药是由卡铂和环丁二羧酸以氢键结合而形成的超分子氢键簇集体，其显著不同于卡铂与环丁二酸的物理混合物； 双环铂在水中很稳定，对光辐射、高温、碱性等敏感，当采用常用分析方法及在极性条件下，如HPLC、HPCE、LC-MS等，由于卡铂与环丁二酸之间的强氢键作用力相对共价键而言较弱，该氢键簇集体易被分离环境中的吸附能、电场能等作用力破坏，从而导致双环铂超分子氢键簇集体解离成卡铂与环丁二酸，故无法建立起双环铂原料药或其制剂的双环铂（超分子氢键簇集体）有效含量测定方法。 质量控制： （1）采用XRPD方法，针对双环铂原料药（固态）与卡铂和环丁二 酸的特征衍 射角的差异，实现双环铂超分子氢键簇集体的质量控制； （2）针对双环铂是由一分子卡铂和一分子环丁二酸以相对共价键较弱的强氢键结合而形成的超分子氢键簇集体，并且在分离能量环境条件下易发生解离生成卡铂和环丁二酸，我们拟增加HPLC方法对卡铂和环丁二羧酸的摩尔比以及两者的含量进行测定。 感谢观赏！ 北京市兴大科学系统公司 2013.8.18