刘云鹏：抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义课件.pptVIP

血管生成是肿瘤发生发展的重要过程 血管生成是贯穿整个肿瘤生长过程的重要特征1 在多种肿瘤类型中，血管生成与肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管生成2-5 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治疗策略 1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581–611; 3. Hicklin Ellis. J Clin Oncol. 2005;23(5):1011–27; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391–400; 5. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003;3:401–10 抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤 抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药 肿瘤血管异常，血浆渗漏 组织压↑，药物递送↓ 残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长 肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给 抗血管生成 存活血管的正常化，血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑ 抑制新生和再生血管的生长 持续抑制残存和新生肿瘤细胞 抗血管生成联合抗细胞增殖 1 ＋ 1 2 肿瘤治疗的新理念 肿瘤血管生成非常复杂多种细胞和因子牵涉其中 Ferrara, et al. Nature;438(7070):967–74 BMC PDGF-B Other angiogenic factors such as bFGF VEGF-A BMC BMC VEGF-A Other angiogenic factors SDF-1 HGFTGFaEGF PDGF-APDGF-CTGFb Pericyte C Capillary bud Endothelial cells A Tumour cells B Stromal cells 迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF 1983 1989 1992 Ferrara N 等人确认了第一个 VEGF 受体 Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用 VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子 在多种肿瘤中，VEGF持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作用 VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1 VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 2–5 VEGF在多种肿瘤中过度表达 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、 子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤 VEGF VEGFbFGFTGFb-1 VEGFbFGFTGFb-1PIGF VEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGF VEGFbFGFTGFb-1PIGFPD-ECGFPleiotrophin 1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005 Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 VEGF诱导的血管芽生 VEGF诱导新血管芽生，促进血管生成和疾病进展 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常 Konerding et al. Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors 2002 正常结肠 结直肠癌附近 肿瘤血管是膨胀的，高度紊乱，扭曲，缺乏血管分级 不依赖VEGF 依赖VEGF VEGF增加血管通透性，促进异常血管形成 Ferrara, et al. Endocr Rev 1997; Jain. Semin Oncol 2002 细胞外纤维蛋白胶促进内皮细胞迁移 组织间压异常影响O2 和药物递送 VEGF 低氧环路的产生，进一步刺激VEGF生成 Thurston, et al. Science 1999 野生型小鼠的血管系统 VEGF过度表达 小鼠的血管系统 抑制VEGF可导致现存微血管结构退化 在临床前模型中 VEGF抑制剂*治疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡 （A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭