低密度脂蛋白解析.doc

LDL受体介导的血浆低密度脂蛋白胆固醇的内吞 范丽娟，李 仲* 细胞通过细胞表面的低密度脂 蛋白受体(LDL receptor, LDLR)介导的内吞从血液 中摄取富含胆固醇的低密度脂蛋白，这是体内清 除血浆中胆固醇的最主要方式。当细胞表面的 LDLR出现功能缺陷时，可以导致高胆固醇血症， 继而引起动脉粥样硬化、冠心病和中风等严重疾 1 血浆中的脂蛋白 在人类和其他脊椎动物的血液中，由于脂肪 包括甘油三酯、胆固醇等都不溶或微溶于水，故 其在血液中是以脂蛋白的形式运输的。脂蛋白， 顾名思义，是由脂质与蛋白质组成，它们之间是 通过疏水性相互作用而结合在一起。脂蛋白一般 都是以不溶于水的甘油三酯(TG)和胆固醇酯(CE) 为核心，表面覆盖有极性的磷脂、胆固醇和少量 蛋白质，它们的亲水基团暴露在表面，故具有亲 水性[1] 。应用超速离心法可将血浆脂蛋白分为四 类：乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、低病。密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)，其中 LDL是富含胆固醇水平最高的脂蛋白[2] 。脂蛋白中 的蛋白质被称为载脂蛋白(Apo)，不同脂蛋白含不 同的载脂蛋白，如表1所示。 图1　LDLR介导的血浆中LDL脂蛋白内吞的模型 LDL是一种球形颗粒的脂蛋白，其直径为 19~25 nm，核心是1 500个胆固醇酯，外面由800个 磷脂和500个未酯化的胆固醇分子包裹，最外层有 一个相对分子质量为514 000的载脂蛋白B-100 (Apo B-100) [3-5] ，LDL是血浆中主要的胆固醇转运 脂蛋白。 在血浆中大约70%的LDL是通过低密度脂蛋 白受体(LDLR)介导的内吞作用进入各组织细胞所 清除，其余由清道夫受体摄取、氧化，以及由周 围组织进行非受体介导途径所摄取[9] 。由此可见，LDLR介导的LDL内吞途径对于调节血浆总胆固醇浓度及胆固醇的体内平衡起关键性作用[10] 。 在血浆中LDL水平的升高已经被证明是冠状 动脉疾病和其他动脉粥样硬化疾病的一个普遍的危 险因素[11-13] 。清除LDL主要通过肝脏的LDLR介导 的内吞过程，LDL受体的功能缺陷是引起家族性高 胆固醇血症和冠状动脉疾病最主要的原因之一。 3 低密度脂蛋白受体介导的血浆中低密度脂蛋白胆固醇的内吞在发现LDLR后，Brown和Goldstein进一步提出了由LDLR介导的LDL细胞内吞的过程以及相关的机制[10,33]，这种由LDLR介导LDL内吞的代谢过 程称为LDL受体途径(LDL receptor pathway), 该途 径依赖于LDLR介导的细胞膜内吞作用完成。如图 一所示，当血浆中出现LDL颗粒，LDLR可与LDL 的ApoB-100结合形成LDL-受体复合物，出现在有 被小窝(coated pit)，之后深陷的有被小窝脱离质膜 形成有被小泡(coated vesicles)进入细胞。有被小泡 的外被很快解聚，形成的无被小泡与胞内体(endo- some)融合，从而引起LDL与其受体分离。LDL受 体回到质膜上进行下一次循环再利用，而LDL被 传送给溶酶体(Lysosome)，在溶酶体中LDL上的蛋 白质被降解，胆固醇酯被水解成游离胆固醇和脂 肪酸，游离胆固醇被释放进入胞浆，用于细胞膜 的装配或进入其他代谢途径[10] 。在此过程如果配 体异常或受体异常，就会引起血浆胆固醇水平异 常，从而引起动脉粥样硬化等心血管疾病。 4 低密度脂蛋白受体转录水平的表达调控LDLR广泛分布于肝脏和其它组织，它的主要功能是摄入血浆胆固醇，调节血浆和组织内胆固醇水平的动态平衡。对于LDLR表达的调控，目前已经在分子水平开展了大量研究工作。LDLR的表达可以受到固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding protein，SREBPs)的转录调控。 有研究表明甲状腺激素也可以通过调节 SREBP-2信号通路升高LDLR的表达水平从而降低 血浆中LDL的水平[40-42] , 对冠状动脉疾病的防治有 积极作用。此外，研究发现LDLR的表达水平还受 氧化型LDL(oxidant-LDL, ox-LDL)的负调控，导致 LDL在血液中水平明显升高，引起LDL在血管壁 的堆积，促进冠状动脉疾病的发生[43,44] 。 他汀类药物，即HMGCoA还原酶抑制剂，通 过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶HMGCoA 还原酶活性，减少胞内胆固醇合成，从而抑制了 SREBP活性，增加了细胞表面LDLR的表达量，促 进血浆LDL内吞进入细胞，释放的胆固醇用于各 种代谢需求。最终胞内胆固醇量处于正常水平， 而血浆胆固醇水平得以降低[45] 。高低密度脂蛋白胆固醇血症与症状性颅内外动脉粥样 硬化的相关性研究 动脉粥