GSK3β信号简介.x解析.ppt

GSK3是一种丝氨酸蛋白激酶，分为两种亚型：GSK3α和GSK3β。他们的相对分子质量分别为51和47ku，他们有85%的同源性。 GSK3的活性在体内必定受到精细的调节 , 其中GSK3的磷酸化 、亚细胞定位以及与 GSK3 结合蛋白之间的相互作用是 3个主要的调节机制 , 三者联合使 GSK3 处于精确的调控之下。 GSK3氨基端的一个丝氨酸（GSK3β的Ser9或GSK3α的Ser21）磷酸化后可显著抑制其活性。A k t 、 蛋白激酶 A ( PK A ) 、 蛋白激酶 C ( PK C ) 及 P90R s k 等多条信号途径的激酶均可磷酸化此位点 。还有其他物质也有抑制作用。 与丝氨酸位点磷酸化的活 性 抑 制 作 用 相 反 , GSK3 的 酪 氨 酸 位 点( GSK3 β的 Tyr216, GSK3 α的 Tyr279) 磷酸化后可促进其活性 。 GSK3 的多数底物需先被其他的蛋白激酶磷酸化某个丝氨酸或苏氨酸位点 。 此磷酸化的丝氨酸或苏氨酸残基称为起始磷酸盐, 位于底物蛋白羧基端距 GSK3 磷酸化位点 4个残基处 , 它可与 GSK3 结合以便使后者发 挥作用 。 而被 GSK3磷酸化的残基又可成为下一个GSK3磷酸化位点的起动点 , 如此便产生了所谓的“ 多位点磷酸化域 ” 。 磷酸化可调节 GSK3的活性 , 而改变其细胞内的分布则能调控 GSK3 与底物的结合 。 尽管传统上认为 GSK3 是一种胞浆蛋白 , 实际上核内和线粒体内也有 GSK3的表达 , 且其活性比胞浆内 GSK3 更高。 核内 GSK3尤其有趣 , 因为它可通过调节核 内的转录因子影响多种信号途径从而调节多种基因的表达 。 核内 GSK3水平并非一成不变 , 而是根据细胞内信号呈现动态变化 。 研究发现细胞周期中核内 GSK3 水 平 在 S 期 最 高 , 这 可 能 有 利 于 促 进GSK3对核 cyc li n D1 的磷酸化。在凋亡早期 , 核内 GSK3水平迅速升高 , 并能通过影响转录因子来调节基因的表达 。 GSK3 蛋白复合物的组装 与解聚也是调节GSK3作用的 一个重要机制 。其中最典型的例子是经典的wnt途径。在没有刺激因子的作用下 ,骨架蛋白 axin与 GSK3、酪蛋白激酶Ⅰ(CKⅠ) 、β连环素及 APC 等其它蛋白结合形成复合物 , 这使得CKⅠ能磷酸化β连环素的Ser45, 从而为GSK3产生一个起动位点 , 接下来 GSK3磷酸化β连环素的Thr41、Se r37和 Ser33, 最后导致 β连环素的降解。当有 wnt 信号刺激因子作用的情况下，disheveled（dvl）被活化并与 GSK3 结合蛋白 Frat相结合 , 促使 axin-GSK3 -β连环素复合物的解聚 , 这种分离妨碍了 GSK3有效地磷酸化 β连环素 ,从而导致 β连环素的积聚与活化 。 GSK3β参与调节糖代谢、细胞信号、细胞增殖、生长、迁移、分化、细胞周期、胚胎发育、凋亡、胰岛素应答和各种转录因子来调节器官的生长和死亡。 GSK3β在很多疾病中都发挥作用，如糖尿病、阿尔茨海默病、炎症、癌症等。 GSK3β是调节是有双重作用的。例如GSK3β在前列腺癌中可以抑制雄性激素受体刺激细胞生长，因此表现为癌症的抑制剂。相反，在结肠癌中GSK3β高对表达，在NF-kB调控的胰腺癌细胞存活中， GSK3β起促进的作用。 GSK3β在很多情况下，如DNA损伤、缺氧、内质网应激，会诱发凋亡。 GSK3β可以通过抑制存活因子如CREB，heat shock factor-1和促凋亡因子p53来促进凋亡。 2000年在Nature上发表的Requirement for glycogen synthase kinase-3β in cell survival and NF-kB activation 第一次提出了GSK3β与NF-kB的关系。 研究人员在胚胎时期干扰GSK3β 基因，在胚胎发育中期时，会出现肝脏严重变性，一直表现出过多TNF毒性，观察到缺乏GSK3β基因是与NF-kB通路的激活有关的。 GSK3β缺乏的胚胎可以通过给予抗TNF- α的抗体改善。从GSK-3β缺乏胚胎中获取的成纤维细胞会对TNF- α敏感，NF-kB的功能降低。NF-kB的激活早起（I-kB降解和NF-kB转运到核内）是不受GSK3β缺失的影响的，GSK3β调节NF-kB是在转录水平上。总结GSK3β可以促进NF-kB发挥作用。而且是调节TNF-α诱导的NF