姚雷老师思考题.docVIP

一、载体前药和生物前药的定义和区别。 载体前体药物：是活性化合物与通常是亲脂性的起运输作用的结构部分暂时性的结合， 在适当的时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输作用的载体。它常常是把活性药物 （原药）与某种无毒性化合物相连接而形成的。 生物前体药物：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身分子结构改变 的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合物，其代谢物就是所期待的 活性化合物。 特点 载体前药 生物前体药物 组成 原药+载体（基团、片断或其他载体） 原药结构改变，无载体 亲脂性 变化较大 变化较小 活化反应 水解 氧化、还原或其他反应 催化作用 化学作用或酶解 只有酶催化 二、简述常用前药的制备方法。 1.醇类羟基是容易代谢的基团，药物设计中常常把羟基酸化， 可采取形成酯、缩醛或缩酮、醚等的形式，以延长药物的半衰期， 改变药物的溶解度及生物利用度等方面的性质。 2.羧基药物常需要进行化学结构修饰以改善性质，羧酸类 宜形成酯、酰胺等， 减少对胃肠道有刺激性。 3. 胺类可采用形成酸胺、亚胺、偶氮、氯甲基化等形式。 4. 羰基类则可通过Schiff’s碱、肟、缩醛或缩酮等形式 三、何为多级前体药物？ 经典的载体连接的前体药物有时是无效的，因为它们之间形成的键太稳定（酰胺和未活化的酯）。在这种情况下，体内易生成的亲核试剂提供支持是有效的解决办法。 1975年CAIN提出了“多级潜伏的概念”，意思是活性化合物要经过两步反应才能从前药中释放出来，又称为远位水解或者双前药。 四、乙酰氨基酚产生毒性的原因是什么？ 1、乙酰氨基酚的毒性主要表现为肝毒性，一般认为来自代谢中间体N-乙酰-p-苯醌亚胺（NAPQI）。NAPQI 是细胞成分和吡啶核苷酸的硫羟基的良好氧化剂。 乙酰氨基酚的代谢 2、NAPQI 产生的机制 3、NAPQI 产生的毒性 NAPQI 的氧化-还原循环 五、麻醉药卤代烷羟体内的代谢途径，以及产生毒性的化学机制？ 卤代烷的毒性 麻醉药主要（80%）由肺排出，少量（15%）肝代谢 肝毒性 卤烷转变为三氟乙酰氯后与蛋白的结合 毒性 六、简介一种预测药物肠吸收的体外细胞实验方法。 目前预测药物肠吸收的模型主要有: 动物体内实验：由于种间差异性,不能很好地反映人体内情况 体外细胞实验：使用人造细胞膜、细胞系及肠组织的. Caco-2 模型 CaCo-2 细胞源于人体结肠癌细胞, 其结构和生化作用都类似于人小肠上皮细胞。含有与刷状缘上皮细胞相关的酶系,如γ-谷氨酰胺转肽酶、碱性磷酸酶、谷胱甘肽S-转移酶、磺基转移酶，P450细胞色素同功酶。与小肠主动转运相关的12 种转运系统 也都在CaCo-2 细胞内表达。 Caco-2 能较好地模拟药物经不同途径的转运,其中模拟最好的是跨细胞膜被动转运. 七、简述两种研究药物与血清蛋白结合的模型方法： 平衡透析法：采用半透膜将药物（通常是小分子 ）和蛋白（大分子）分在两个小室内 ,只有小分子可以透膜 ,达到平衡后测量两室内药物的浓度; 超滤法：采用超滤膜 ,将离心管隔开 ,药物与蛋白混合液加在上室内开始离心 ,蛋白分子不能透膜 ,与蛋白结合的药物分子也不会被离心到下室 ,只有游离的药物分子能进入下室; 凝胶过滤：是通过凝胶渗透层析将蛋白与小分子药物分离开。 光谱法：是通过蛋白与药物结合后的光吸收改变来测定与蛋白结合的药物的量 ,这种方法只在特殊的情况下才能使用。 光学生物传感器：使用表面等离子体共振技术 ,主要用于探测生物分子间的相互作用 ,因而可用于药物开发的许多过程中。该技术可筛选针对某一靶位点的先导化合物 ,也可检测药物与蛋白包括酶的结合能力。 平衡透析、超滤和凝胶过滤的特点都是将与蛋白结合的药物与未结合的药物分开 ,从而便于衡量药物与蛋白的结合率。 八、如何避免环丝酰胺在制剂中易聚合的缺点？ 环丝酰胺易发生二聚反应，与乙酰丙酮可形成可逆性缩合物，可克服该聚合倾向。 九、简述环糊精的结构及在药物制剂中的作用。 环糊精具有环状寡糖结构，具有不同内径的空腔。通过与客体分子形成包合物，改善客体药物分子的理化性质和生物学特性。 环糊精的作用：1.增溶作用和提高在溶液中的稳定性的作用；2.调节固体药物的性质；3.减少副作用，如：全身解毒，减轻局部刺激。 亲水性环糊精: 可代替表面活性剂对水溶性小的药物增溶 疏水性环糊精: 用作水溶性药物和肽类药物的缓释制剂的载体 离子化环糊精: 可根据溶液的pH 的不同而改善药物的释放速率，及药物与细胞膜的结合.这种结合可改变生物屏障的功能。 十