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异维A酸药理 口服异维A酸治疗寻常痤疮研究进展 (总109)《中国医刊》2008年第43卷第2 李秀玉(中国人民解放军总医院中医科,北京100853) 中图分类号: R758. 73 +3 　　文献标识码: C 　　文章编号: 1008 - 1070 (2008 ) 02 - 0029 - 04 异维A酸用于痤疮治疗已达20多年,现就其治疗痤疮的作用机制、用量、疗程及不良反应问题探讨如下。 1　药代动力学 异维A酸口服吸收良好,口服后迅速由胃肠道吸收, 2～4 小时后达血浓度高峰,半衰期为10 ～20 小时, 4 - 氧- 13 - 顺维A 酸是其主要代谢产物。主要在肝脏或肠壁代谢,以原形及代谢产物进入肝肠循环。口服后生物利用率约为25% ,因其为脂溶性,进餐时或餐后立即服药可促进吸收。吸收后的血浆结合率高(几乎100%与白蛋白结合) ,未经改变的原形药从大便排出,代谢产物主要在尿和胆汁中以结合形式排出。连续服药, 40mg/次,每日2次, 1个月后,未发现药物在体内蓄积和对酶代谢产生影响。 2　作用机制研究 目前已知寻常痤疮发病机制主要有皮脂腺功能亢进、毛囊皮脂腺导管角化异常,毛囊皮脂腺单位中微生物的作用及炎症反应4个方面。异维A 酸胶丸是目前惟一可针对已知痤疮发病的4个环节发挥治疗作用的药物,不仅可以控制炎症的发展,而且可以减少中、重度痤疮瘢痕的形成,并且可以使痤疮得到长期的改善[ 1 ] 。口服异维A酸能减少皮脂腺分泌,其作用呈剂量依赖性,每日0. 5～1. 0 mg /kg抑制作用明显,用药1个月,皮脂减少74%, 3个月后减少90%,停药后药物作用可持续6个月[ 2 ] ,这可能是痤疮得以长期改善的原因。进一步的研究发现,异维A酸能增强毛囊皮脂腺导管细胞的有丝分裂活性,提高毛囊漏斗部角质形成细胞的转化率,降低痤疮内角质形成细胞的粘聚力,从而加快皮脂的排出;能破坏厌氧环境,影响痤疮杆菌的生存条件,从而间接发挥抗炎杀菌作用,异维A酸通过抑制皮脂腺活动及下调皮脂的产生,导致痤疮棒状杆菌的增殖机会减少。异维A酸使动物基底细胞成熟过程延长,从而使皮脂腺细胞数减少,皮脂合成减少,继而皮脂分泌率降低。此结果在痤疮患者身上亦得到组织学和放射自显影研究证实。 异维A酸具有抑制腺细胞增殖与减少皮脂分泌的作用,服用异维A 酸后,皮脂中蜡酯、鲨烯、甘油三酯含量均减少,蜡酯减少尤其显著。Tsukada等[ 3 ]通过高效液相色谱法证实异维A酸能够快速异构化为全反式维A酸,为异维A酸通过异构化为全反式维A酸进而与维A酸受体结合发挥作用的假说提供了证据。与全反式维A酸相比,异维A酸不能诱导促进维A酸代谢的肝药酶———细胞色素P450,与细胞视黄醇结合蛋白结合的能力较弱,因而在体内的半衰期更长,胞内有效聚集浓度更高,作用更强。此外,异维A 酸还有抗雄激素样作用,在体外可通过抑制视黄醇脱氢酶而减少5α2二氢睾酮(DHT)的产生[ 4 ] ,具有间接减少皮脂分泌的作用,体内是否有类似作用有待进一步研究。 现已证实,皮肤及其附属器是性激素的靶器官,正常人毛囊皮脂腺单位均存在雄激素受体(AR)和雌激素受体( EA)的表达,雄激素与AR结合调控着皮脂腺 的增生和分泌,其作用过强导致皮脂溢出过多,是痤疮发生的基础[ 5 ] 。进一步的研究表明,痤疮的发生与毛囊皮脂腺单位AR水平,或与AR和ER之间的比例失 调,或与AR对正常血清水平雄激素的敏感性增加有关。AR分为两种形式:活性形式的单体蛋白质和非活性形式的四聚体,二者之间可以相互转化。皮脂腺局部活性形式的AR与二清睾酮(DHT)结合后进入细胞核,调控基因的表达,影响毛发生长和皮脂腺增生。采用放射配体方法测定痤疮组(A 组)与对照组(B组)外周血白细胞AR水平,结果(A组)AR水平显著高于B组( P 0. 05) [ 6 ] ,经异维A酸治疗16周后,AR含量明显降低( P 0. 05) ,而AR与雄激素的亲和力没有明显改变。提示异维A酸可能是通过降低白细胞的AR水平,间接对抗雄激素的作用而发挥治疗效果的。 近年的研究还表明,本药有抗炎活性,能抑制中性粒细胞的趋化及溶酶体释放等作用,可调控与痤疮发病机制有关的炎症免疫介质以及选择性地结合维A酸核受体而发挥治疗作用。另外,异维A 酸可刺激胶原产生,从而减少、延缓皱纹的出现。该药还可刺激新的血管生长,使老死的细胞脱落,长出新鲜肌肤,让皮肤看起来红润健康,故在国外还被制成胶、乳、霜用以除皱,而这一作用也可进一步改善痤疮患者的面貌。 3　临床应用 3. 1　适应证。 ①严重的、广泛的和(或)结节性、囊肿性痤疮。临床研究证明,异维A酸治疗重度痤疮效果显著,如王伟华用异维A酸治疗结节囊肿性痤疮, 12 周时有效率达73. 47% (14