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第三节 甾体激素 Steroid Hormones 简介 四环脂烃化合物 环戊烷多氢菲母核 甾体激素-结构分类 雌甾烷类 雄甾烷类 孕甾烷类 简介 甾体激素，是在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有极重要的医药价值 –在维持生命、调节性功能、对机体发育、免疫调节、皮肤疾病治疗及生育控制方面有明确的作用 主要学习内容 一、甾体雌激素 –雌二醇　 二、非甾体雌激素及抗雌激素 –己烯雌酚　 –枸椽酸他莫昔芬　 三、雄性激素和蛋白同化激素 –丙酸睾酮　 主要学习内容 四、孕激素 –炔诺酮 五、甾体避孕药 –左炔诺孕酮　 六、抗孕激素 –米非司酮　 七、肾上腺皮质激素 –氢化可的松 一、甾体雌激素 最早被发现的甾体激素 天然雌激素 –雌二醇（Estradiol） –雌酮（Estrone） –雌三醇（Estriol） A环芳香类甾体化合物 作用 用于治疗女性性功能疾病、更年期综合症、骨质疏松， –激素替代疗法(HRT) 作为口服避孕药 对预防放射线损伤、对脂质的代谢都有十分有利的作用 分类 甾体雌激素 及非甾体雌激素 雌二醇 Estradiol 结构与命名 雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇 结构特点 以雌烷为母环 A环为芳香环 –C-10上无甲基取代 雌二醇的结构改造 目的 炔基化 成醚 成酯 结构改造的目的 Estradiol有极强的生物活性 –10-8~10-10mol/L对靶器官即能表现出活性 为使用方便 –能够口服 –能够长效 –其它的专一用途 乙炔雌二醇 口服有效 –口服活性是Estradiol的10~20倍 因17α位引入乙炔基后，在肝脏中17β羟基的硫酸酯化代谢受阻 在肠胃道中可抵御微生物的降解作用 乙炔雌二醇-3-环戊醚 口服及注射长效雌激素 醚化产物的脂溶性增大 –能在体内脂肪小球中贮存，慢慢降解后离解出3-羟基化合物而起作用 二、非甾体雌激素及抗雌激素 Nonsteroidal estrogen and estrogen antagonists 简介 非甾体雌激素主要是二苯乙烯类化合物 抗雌激素主要是三苯乙烯类化合物 己烯雌酚 Diethylstilbestrol 结构与命名 （E）-4，4′-（1，2-二乙基-1，2-亚乙烯基）双苯酚 结构特点 反式己烯雌酚有效，顺式无效 分子中两个苯环取代相对称 含有两个酚羟基 –与FeCl3能呈色反应 雌激素结构活性的基本要求 Schueler（1946年）提出 刚性甾体母核两端的富电子基团（-OH、=O、-NH等）之间的距离应在0.855nm 分子宽度应为0.388nm。 枸橼酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate 结构特点 三苯乙烯类 –以己烯雌酚为先导物发展的抗雌激素药物 具有二苯乙烯的基本结构 –双键一端碳上二甲氨基乙氧苯基 –此取代基是很多药物中的结构基元 应用 Tamoxifen因没有严重的不良反应而被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗 三、雄性激素和蛋白同化激素 简介 雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。 蛋白同化激素 –化学结构修饰的结果得到一些雄性活性很微，而蛋白同化活性增强的新化合物 丙酸睾酮 Testosterone Propionate 结构与命名 17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯 （17β-Hydroxyandrost-4-en-3-on propionate） 结构特点 天然雄性激素 –1935年从雄仔牛睾丸中提取制得纯品 母核上取代有△4-3-酮及17β-羟基 丙酸酯化合物 具紫外吸收 –△4-3-酮的不饱和酮的结构部分存在 理化性质 分子中不存在易变基团 性质相对较稳定 –遇热、光均不易分解 –长期密闭存放亦不易分解 吸收和制剂 口服后在胃肠道内几乎不被吸收 制成丙酸酯后成油溶液肌肉注射，有长效作用 –进入体内后逐渐水解放出Testosterone 甲睾酮 17α-甲基衍生物 口服吸收快，生物利用度好，不易在肝脏内被破坏，口服用药 主要的副作用对是肝脏的毒性 四、孕激素 Progesterone 简介 天然来源的孕激素（黄体酮）Progesterone及17α-Progesterone 孕激素与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征 目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药， –也用在雌激素替补治疗中，减少副作用 炔诺酮 五、甾体避孕药 Sterodial Contraceptive 复合避孕药物发现 1956年Pincus 利用19-去甲雄甾烷衍生物异炔诺酮作为口服甾体避孕药，临床试验获得成功 混合物比用纯的异炔诺酮用于临床时有效 左炔诺孕酮 Levonorgestrel 结构