卵巢早衰与人原始卵泡体外激活卵巢组织移植.docVIP

孙莹璞 教授 教授、主任医师、医学博士、博士研究生导师；郑州大学第一 附属医院副院长兼生殖医学中心主任；中华医学会生殖医学分会现 任主任委员；河南省医学会生殖医学分会主任委员。全国优秀科技 工作者，第七届国家卫生计生突出贡献中青年专家。 1997年创建了 郑州大学第一附属医院生殖医学中心暨河南省生殖医学中心。带领 团队于2009年建立了国际上首批多囊卵巢综合征来源的人胚胎干细 胞系并定向分化为脂肪细胞；2011年完成了中国首例应用单细胞 SNP微阵列技术进行胚胎植入前遗传学诊断并获临床妊娠分娩； 2015年完成了中国首例卵巢早衰患者体外激活原始卵泡的卵巢组织 自体移植并获临床妊娠和分娩；其团队在试管婴儿技术、卵子及卵 巢组织冷冻技术、胚胎植入前遗传学诊断技术、中期妊娠单卵多胎 射频消融减胎术、双胎输血综合征胎儿镜下激光凝固胎盘血管交通 支等技术走在国内前列。承担国家自然科学基金项目、国家卫计委 科研基金、教育部211工程三期重点学科建设项目及省厅级重大课题 20多项；发表论文250余篇，其中SCI收录70余篇。 17 卵巢早衰与人原始卵泡体外激活卵巢组织移植 郑州大学第一附属医院生殖医学中心 孙莹璞 卵巢早衰（prematureovarianfailure，POF）通常是指女性40岁之前闭经，伴随持 续的卵泡刺激素水平升高和雌激素水平下降等内分泌异常。该概念由Keettel 1964年首先提出。 此外，也有文献将其称为原发性卵巢功能不全（ Primary ovarian insufficiency, POI）或过早绝 经（Premature menopause）等。生育年龄妇女中 POF的发生率为 1~3%，其早期临床表现为 月经不规则、稀发排卵，晚期表现为无卵泡发育，甚至闭经，约有 10~28%的患者表现为原发 性闭经，4~18%表现为继发性闭经，还可伴有潮热、多汗、失眠、烦躁、阴道干燥、性交不 适等症状。辅助检查表现为雌激素水平下降、促性腺激素（FSH、LH）升高、抗苗勒氏管激 素（AMH）和抑制素（Inhibins）下降，B超显示窦卵泡数（AFC）显著减少或无窦卵泡。卵 巢组织活检示卵巢组织学呈围绝经期或绝经后的变化，如卵泡闭锁、卵泡结构消失、间质纤 维化等。若 POF发生在青春期前，则表现为原发性闭经和第二性征不发育。 卵巢功能早衰的病因众多，涉及遗传、自身免疫、感染、物理及化学损伤和不明原因等 多种因素，其中不明原因 POF又称特发性 POF（Idiopathic POF）。鉴于 POF病因的多样性、 复制性，故至今尚未阐明 POF的发病机制，目前较为公认的 POF的发生机制为上述因素引 起先天性卵巢储备功能下降、卵泡数量减少，后天性卵泡闭锁加速或卵泡过早耗竭，最终导 致卵巢的生殖功能和内分泌功能衰竭。主要通过病史采集和体检、辅助检查（实验室检查、 超声检查、卵巢组织活检等），通过这些诊断方法来进行病因筛查，最终做出病因诊断。 由于 POF的病因多而复杂，其中特发性 POF的病因不明，难以病因治疗，多数患者只 能对症处理。目前，POF的治疗方法根据患者有无生育要求而有所不同,无生育要求的 POF 患者其治疗主要以缓解症状，改善生理和心理状况，预防或降低远期并发症为主；有生育要 求的 POF患者其治疗除外缓解症状，预防和降低远期并发症外，还需兼顾助孕治疗。目前， 按照现有的技术及我国相关规定，卵巢早衰患者解决生育问题的主要办法是赠卵试管婴儿治 疗。但是赠卵 IVF-ET在社会上引起和产生许多伦理与法律的争议和问题，如卵子的来源、 受卵者的年龄、指征、赠卵者和新生儿的权益等。随着低温保存技术的提高和不断完善，不 少生殖中心能够采用低温技术（如玻璃化冷冻技术）对卵巢组织、卵子和胚胎进行保存，以 保留女性的生育力。另外，有研究发现，对卵巢组织切成小片处理后，可以通过干扰卵巢内 18 的Hippo信号通路，刺激卵泡的生长。2013年，Kawamura等将这两种方法联合起来应用于卵 巢早衰患者，将患者卵巢切除后经过PTEN基因抑制剂和PI3激酶激活物可以激活在卵巢组织 中“休眠”的原始卵泡，对卵巢体内休眠的卵子进行激活后（Invitroactivationofdormant follicles，IVA），并再次移植回患者输卵管浆膜下，后来出现卵泡发育，并得到了正常分娩。 我中心在国内首次开展体外激活休眠卵子及卵巢组织自体移植技术，并进行了一系列的改善， 成功用于卵巢早衰患者生育问题的治疗。 19