紫杉醇的药理与临床研究进展pdf.doc

综述报告 2008年第17卷第15期 紫杉醇的药理与临床研究进展 谢宝芬1，潘柏良2 (1．重庆市第十三人民医院，重庆 400053； 2．重庆市第一人民医院，重庆 4000l 1) 摘要：紫杉醇是近几年来被广泛应用于临床的化学结构新颖、作用机理独特的新型广谱抗肿瘤药物。该文从紫杉醇的l临床应用剂型、临床 用法和用量、抗肿瘤机制、临床应用、不良反应、耐药机制等方面进行了综述。 关键词：紫杉醇；肿瘤；药理作用；临床应用 中图分类号：R979．1 文献标识码：A 文章编号：1006—4931(2∞8)15一∞76一03  紫杉醇是一种三环二萜类化合物 ，最早由walli等㈨从短叶 红豆杉的树皮中分离并确定其化学结构。20世纪70年代末期自 Homitz揭示紫杉醇独特的抗肿瘤机制以来，紫杉醇得到了世界各 国研究人员的重视，并相继证明其可以治疗卵巢癌、乳腺癌、子宫 癌、肺癌、食管癌、前列腺癌及直肠癌等十几种癌症。近年来，国内 外研究人员从不同角度对其临床制剂、抗肿瘤机制、临床应用、不 良反应、耐药机制等方面进行了研究，现概述如下。 ． 药学研究 紫杉醇不溶于水，其注射剂需加助溶剂，毒副作用随剂量增加 而增大。这些特点限制了紫杉醇的临床应用，也刺激了新制剂的 开发研究。近几年来出现了紫杉醇的新剂型，如乳剂、胶囊、包合 物、脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等，其中应用较 多的是乳剂和脂质体，两者均可减少紫杉醇的不良反应，而空间 稳定型微型乳剂、空间稳定脂质体、隐形脂质体、前体药物脂质体 则能有效避免网状内皮系统的捕获，提高紫杉醇血浆药物浓度， 延长药物滞留时间，从而提高其抗肿瘤作用。研究高效低毒性药 物新剂型是近年来紫杉醇新药研究的热点。紫杉醇药物释放支架 和白蛋白纳米粒注射液相继被FDA批准上市，即是紫杉醇制剂研 究的成功例证¨1。 紫杉醇在临床应用中单独使用的一般推荐剂量为150一 175 mg／m2。静脉滴注3 h，每3—4周1次，2—3个周期为1个疗 程。美国MD．Anderson癌症中心率先将该药用于晚期乳腺癌Ⅱ期 临床的治疗，使用剂量为200—250 mg／m2。联合用药时紫杉醇的推 荐剂量为135 mg／m2，其他化疗药物的推荐剂量为顺铂80 mg／m2， 卡铂350 mg／m2，阿霉素40 mg／m2，平阳霉素8 mg／m2I“。 药理作用 殷殿书等¨1将SD大鼠随机均分为两组，均以10 mg／kg的剂 量分别静脉注射紫杉醇注射剂和冻干制剂，结果两者均符合二室 模型，紫杉醇冻干制剂的药时曲线下面积大于注射剂，而清除率则 小于注射剂(P0．05)。 紫杉醇的作用机制独特且十分复杂，现在普遍认同4种机制。 1)微管解聚稳定机制：紫杉醇能抑制有丝分裂，通过结合到游离微 管蛋白而诱导和促使微管蛋白装配成稳定微管，同时抑制已形成 微管的解聚，使维管柬不能与微管组织中心互相连接，阻断细胞周 期，导致有丝分裂异常或中断，从而破坏细胞有丝分裂和分裂期间 功能所必需的微管系统动态再生．使肿瘤细胞复制受到阻断而死 亡。2)免疫机制：紫杉醇与细菌性脂多糖(LPs)有相似作用，能激 活巨噬细胞，导致肿瘤坏死因子(TNF—d)受体的减少及TNF一往 的释放，杀伤或抑制肿瘤细胞。目前国外对其治疗银屑病进入Ⅱ期 临床研究，提示紫杉醇可产生免疫活性，调节体内免疫功毹。3)诱 导细胞凋亡：紫杉醇可作用于细胞凋亡受体途径的Fas／F鹊l通 路，或激活半胱氮酸一天冬氮酸蛋白酶家族《cysteinyl aspartate pmte觥s。c踮p踮es)，诱导细胞凋亡。4)抑制肿瘤细胞迁移：用紫杉 醇处理过的鼠成纤维细胞只能产生扁平足状突起和丝状假足，但 ·76· 万方数据  不能移动¨l。 临床应用 3．1 小细胞肺癌 I期及Ⅱ期临床试验显示，紫杉醇单药治疗无化疗史广泛型 小细胞肺癌患者的有效率为35％．4l％，平均存活期相当于顺铂 加依托泊苷。在顺铂或卡铂加依托泊苷方案中加用紫杉醇对587 例患者进行Ⅲ期临床试验，结果小细胞肺癌的缓解率自62％提高 到了72％，平均存活期从9．9个月延长至10．4个月，但1年存活 率却没有显著差异(分别为36％和37％) 。王方聚等 用紫杉醇 联合卡铂治疗36例未分化小细胞肺癌患者，男2l例，女15例；初 治14例，复治(曾接受卡铂加依托泊苷方案化疗)22例；根据国际 抗癌联盟(UICC)1997年修订的肺癌(TNM)分期标准，Ⅱ期8例， Ⅲ期13例，Ⅳ期15例。予紫杉醇135 mg／m2，卡铂300 mg／