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紫杉醇的药理与临床研究进展pdf
综述报告 2008年第17卷第15期
紫杉醇的药理与临床研究进展
谢宝芬1,潘柏良2
(1.重庆市第十三人民医院,重庆 400053; 2.重庆市第一人民医院,重庆 4000l 1)
摘要:紫杉醇是近几年来被广泛应用于临床的化学结构新颖、作用机理独特的新型广谱抗肿瘤药物。该文从紫杉醇的l临床应用剂型、临床
用法和用量、抗肿瘤机制、临床应用、不良反应、耐药机制等方面进行了综述。
关键词:紫杉醇;肿瘤;药理作用;临床应用
中图分类号:R979.1 文献标识码:A 文章编号:1006—4931(2∞8)15一∞76一03
紫杉醇是一种三环二萜类化合物 ,最早由walli等㈨从短叶
红豆杉的树皮中分离并确定其化学结构。20世纪70年代末期自
Homitz揭示紫杉醇独特的抗肿瘤机制以来,紫杉醇得到了世界各
国研究人员的重视,并相继证明其可以治疗卵巢癌、乳腺癌、子宫
癌、肺癌、食管癌、前列腺癌及直肠癌等十几种癌症。近年来,国内
外研究人员从不同角度对其临床制剂、抗肿瘤机制、临床应用、不 良反应、耐药机制等方面进行了研究,现概述如下。 .
药学研究
紫杉醇不溶于水,其注射剂需加助溶剂,毒副作用随剂量增加
而增大。这些特点限制了紫杉醇的临床应用,也刺激了新制剂的
开发研究。近几年来出现了紫杉醇的新剂型,如乳剂、胶囊、包合
物、脂质体、纳米粒、凝胶、植入剂和药物释放支架等,其中应用较
多的是乳剂和脂质体,两者均可减少紫杉醇的不良反应,而空间
稳定型微型乳剂、空间稳定脂质体、隐形脂质体、前体药物脂质体
则能有效避免网状内皮系统的捕获,提高紫杉醇血浆药物浓度,
延长药物滞留时间,从而提高其抗肿瘤作用。研究高效低毒性药
物新剂型是近年来紫杉醇新药研究的热点。紫杉醇药物释放支架
和白蛋白纳米粒注射液相继被FDA批准上市,即是紫杉醇制剂研
究的成功例证¨1。
紫杉醇在临床应用中单独使用的一般推荐剂量为150一
175 mg/m2。静脉滴注3 h,每3—4周1次,2—3个周期为1个疗 程。美国MD.Anderson癌症中心率先将该药用于晚期乳腺癌Ⅱ期 临床的治疗,使用剂量为200—250 mg/m2。联合用药时紫杉醇的推 荐剂量为135 mg/m2,其他化疗药物的推荐剂量为顺铂80 mg/m2,
卡铂350 mg/m2,阿霉素40 mg/m2,平阳霉素8 mg/m2I“。
药理作用
殷殿书等¨1将SD大鼠随机均分为两组,均以10 mg/kg的剂 量分别静脉注射紫杉醇注射剂和冻干制剂,结果两者均符合二室 模型,紫杉醇冻干制剂的药时曲线下面积大于注射剂,而清除率则 小于注射剂(P0.05)。
紫杉醇的作用机制独特且十分复杂,现在普遍认同4种机制。 1)微管解聚稳定机制:紫杉醇能抑制有丝分裂,通过结合到游离微
管蛋白而诱导和促使微管蛋白装配成稳定微管,同时抑制已形成
微管的解聚,使维管柬不能与微管组织中心互相连接,阻断细胞周
期,导致有丝分裂异常或中断,从而破坏细胞有丝分裂和分裂期间
功能所必需的微管系统动态再生.使肿瘤细胞复制受到阻断而死
亡。2)免疫机制:紫杉醇与细菌性脂多糖(LPs)有相似作用,能激
活巨噬细胞,导致肿瘤坏死因子(TNF—d)受体的减少及TNF一往
的释放,杀伤或抑制肿瘤细胞。目前国外对其治疗银屑病进入Ⅱ期
临床研究,提示紫杉醇可产生免疫活性,调节体内免疫功毹。3)诱
导细胞凋亡:紫杉醇可作用于细胞凋亡受体途径的Fas/F鹊l通
路,或激活半胱氮酸一天冬氮酸蛋白酶家族《cysteinyl aspartate pmte觥s。c踮p踮es),诱导细胞凋亡。4)抑制肿瘤细胞迁移:用紫杉
醇处理过的鼠成纤维细胞只能产生扁平足状突起和丝状假足,但
·76·
万方数据
不能移动¨l。
临床应用
3.1 小细胞肺癌 I期及Ⅱ期临床试验显示,紫杉醇单药治疗无化疗史广泛型
小细胞肺癌患者的有效率为35%.4l%,平均存活期相当于顺铂
加依托泊苷。在顺铂或卡铂加依托泊苷方案中加用紫杉醇对587
例患者进行Ⅲ期临床试验,结果小细胞肺癌的缓解率自62%提高
到了72%,平均存活期从9.9个月延长至10.4个月,但1年存活
率却没有显著差异(分别为36%和37%) 。王方聚等 用紫杉醇
联合卡铂治疗36例未分化小细胞肺癌患者,男2l例,女15例;初
治14例,复治(曾接受卡铂加依托泊苷方案化疗)22例;根据国际 抗癌联盟(UICC)1997年修订的肺癌(TNM)分期标准,Ⅱ期8例, Ⅲ期13例,Ⅳ期15例。予紫杉醇135 mg/m2,卡铂300 mg/
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