非甾体类消炎镇痛药的胃肠道和心血管安全性.docVIP

非甾体类消炎镇痛药的胃肠道和心血管安全性 NSAIDs 对胃粘膜的直接损伤是导致胃肠道副反应机制之一，而此对 COX 活性的调节是导致胃肠道和心血管副作用的共同机制。 一、NSAIDs 胃肠道和心血管副作用的产生机制 1．对胃粘膜的直接损伤作用。NSAIDs 在胃酸低 pH 情况下呈非离子型状态，当进入中性环境的胃粘膜细胞而解离成离子型。离子型不易跨膜，因此在细胞内聚成高浓度而使细胞受损。高浓度的水杨酸离子在细胞中积聚产生刺激就是其中之一。 2．抑制环氧化酶 COX 活性，干扰花生四烯酸代谢，阻断前列腺素（PG）的生物合成。PG 具有多种生理功能，能抑制胃酸分泌及 H+ 逆向弥散，增加胃粘液及碳酸氢盐分泌，维护粘膜微血管系统及正常的毛细血管通透性和粘膜的良好血流状态，从而提供有利于粘膜复原的环境；PG 还能稳定溶酶体膜，减少溶酶体释放，保持内皮细胞的完整性。由于 NSAIDs 抑制了 COX 而使 PG 减少，结果使胃粘膜失去保护屏障而造成了胃肠道的损害。另一方面，由于 COX 被抑制而产生白三烯，促进中性粒细胞脱颗粒，损伤粘膜细胞。白三烯还是强平滑肌收缩剂，能引起胃粘膜血管收缩从而形成局部缺血造成粘膜损伤。近年来研究表明，COX 有两种亚型，即 COX-1 和 COX-2。COX-1 为结构酶，通过促进某些 PG 的生物合成而发挥各种内环境的平衡作用，保护胃粘膜层及抑制胃酸分泌，调节肾血流动力学和水电解质平衡，维持胃粘膜的完整性。由 COX-1 引发的另一个花生四烯酸代谢产物血栓素 A2 TXA2 还能刺激血小板聚集以维持体内正常的凝血机制。COX-2 是诱导酶，存在于白细胞中，炎症和疼痛时合成 PG。传统的 NSAIDs 对 COX-1 和 COX-2 的抑制无选择性，因此在发挥治疗作用的同时会对消化道产生不同程度的毒副作用。 3．NSAIDs 的心血管副作用首先可能源于体内两种 COX 抑制作用不调和地相互抵消。虽然从来没有记录明确证明，但 COX-1 抑制作用的衰退可能较 COX-2 快，在剂量区间的某些部分药物将被后者结合。COX-1 是表达在血小板的惟一同工酶，它激活血小板产生的 TXA2 具有促血小板聚集、血管收缩和血管增生的作用；而在内皮细胞由 COX-2 催化产生的前列环素 PGI2 则可抑制血小板聚集，促使血管舒张，并可防止血管平滑肌细胞增生；正常情况下，TXA2 和 PGI2 处于平稳状态。一般认为，非阿斯匹林非选择性 NSAIDs 如布洛芬和萘普生等 可通过抑制血小板聚集降低心肌梗死的发病危险；而 COX-2 抑制剂强力抑制 COX-2，却不抑制 COX-1，导致 PGI2 产生受阻而不影响 TXA2 形成，势必增强血小板聚集和血管收缩作用，从而可致血压升高，加速动脉硬化以及在动脉粥样斑块破裂时易发血管栓塞事件。 诸多文献及试验证明，与同类药物相比较布洛芬无论是在胃肠道还是心血管安全性方面都具有优势。 二、NSAIDs 的胃肠道安全性比较? David Henry 等对 7 种 NSAIDs 的胃肠道副作用相关文献进行荟萃分析。结果表明，不同的 NSAIDs 对胃肠道并发症的危险性有很大的差别。在常规剂量下，如将布洛芬对胃肠道相对危险度定为 1.0，那么其余 6 种药则在 1.63～3.21 之间，它们依次为：阿司匹林 1.63 ，双氯芬酸 1.73 ，萘普生 1.78 ，吲哚美辛 1.88 ，酮洛芬 2.45 ，吡罗昔康 3.21 。布洛芬在问世之初即是以它的快速起效和良好的胃肠道耐受性为特点，多年来的临床应用结果进一步支持并确立了这一观点。 Garcia Rodriguez 等人的流行病学资料则将常用的 NSAIDs 胃肠道副作用的相对危险度进行排序，结果显示：布洛芬始终如一地保持它的低胃肠道风险性，而吡罗昔康风险性最高。各类药物常用的 NSAIDs 胃肠道副作用的相对危险度的排序为：布洛芬、阿司匹林、双氯芬酸、萘普生、吲哚美辛、酮洛芬、吡罗昔康。 布洛芬的这种低胃肠道风险性和人们了解的它对前列腺素的有效抑制似乎是矛盾的，这一点长期困惑着研究者们。最近的关于 COX 同工酶的相关研究结果解答了这一问题。在体外，S（+）布洛芬在 300μM 的阈值上产生一个浓度依赖的对 PGE2 产物的抑制；这一效应可能通过对同工酶位点的竞争性抑制而改善了 R（-）布洛芬的存在。如果在人体内给予布洛芬外消旋混合物时也是同样发生这一过程的话，这两种同分异构体间的交互作用就可能减少药物对胃肠道 COX-1 的抑制。 三、NSAIDs 的心血管安全性比较 最近的一项研究比较了 49711 名 65 岁以上的患者在使用塞来昔布、罗非昔布、双氯芬酸、布洛芬、萘普生等药物 180 天后的胃肠道并发症和心肌梗