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细胞周期调控异常 医学院 病理生理教研室 刘 进 军 一、细胞周期的基本概念 细胞增殖周期通常简称细胞周期(cell cycle)，是指细胞从上一次细胞分裂结束到本次分裂终了的过程或间隔时间。根据细胞周期不同时相的特点，可将细胞周期顺序分为4个连续阶段，即G1期（gap phase l)、S期(synthesis phase)、G2期（gap phase 2)及M期(mitotic phase)。 细胞周期的特点有： 单向性 即细胞只能沿G1→S→G2→M方向推进而不能逆行 阶段性 在4个连续的时相中，细胞的形态与代谢特点有较明显的差异，细胞可因某种原因在某时相停滞(arrest)下来，待生长条件好转后，细胞可重新活跃起来过渡到下一时相。 G1期 G1期是指从上一次有丝分裂完成到本次DNA复制之前的过程，持续时间一般为6～l2h。在G1期有mRNA和蛋白的合成，G1期细胞的主要任务是积累能量和原料，为DNA的复制作准备，故又称DNA合成前期。 S期 S期即DNA合成期，持续时间一般为6～8h。S期末DNA含量增加1倍，细胞由二倍体变为四倍体。S期DNA的复制极其准确，每一段DNA只复制一次，从而可保证分裂后子细胞的遗传物质平均分配。S期DNA复制的起始存在“开启”和“关闭”机制(“on-of”switch)。DNA合成前设“检查点”(check point)。 G2期 G2期是指从DNA复制完成到有丝分裂开始的时间区间，持续时间一般为3～4h。只有完成了所有DNA复制后，细胞才进入G2期，故G2期又称DNA合成后期或丝裂前期。在G2期RNA和蛋白质合成活跃，有丝分裂所需的蛋白质、微管蛋白是在G2期合成的。此外，还进行线粒体的复制。 M期 M期即有丝分裂期，细胞进行分裂，一般持续时间为lh。M期是很复杂的过程，根据光镜所见，可顺序分成6个阶段，即前期(Prophase)、前中期(early metaphase)、中期(metaphase)、后期(anaphase)、末期(telophase)和胞质分裂期(cytokinesis)。 除M期外，其他各期都有生物大分子合成。前一期进行的生物合成为过渡到下一期做好准备。 G0期 G0是指分裂后相对稳定的一段时期，也称静止期(resting or quiescent phase)。所谓G0期不包括在细胞周期之内。细胞在适宜刺激下能被触发从静止状态进人增殖周期，G1期细胞在一定条件下也可退入G0期。 近年来的研究表明，G0期细胞并不静止，而是进行着极为复杂的生化反应。 细胞周期的4个阶段及其与G0期的关系 早期胚胎细胞的细胞周期 早期胚胎细胞周期主要指受精卵在卵裂过程中的细胞周期。 由于卵细胞在成熟过程中已经积累了大量的物质基础，基本可以满足早期胚胎发育的需要，因此早期胚胎细胞周期的G1和G2期非常短，以致认为其仅含有S期和M期。 非洲爪蟾受精卵前12个细胞周期共需8h，而其体细胞的细胞周期持续时间约24h。 非洲爪蟾体细胞周期和早期胚胎细胞周期比较 二、细胞周期的驱动力量――cyclin和 CDK的磷酸化和去磷酸化 细胞周期的程序控制主要通过各种细胞周期蛋白(cyclin)和依赖细胞周期蛋白的蛋白激酶(cyclin dependent kinase，CDK)有序地磷酸化和去磷酸化，从而控制cyclin-CDK复合物的活性来实现的。 在各阶段还可以分别处理来自细胞内外的各种信息并作出相应的应答。组成这一自动程控机器的成分还有细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制因子(cyclin dependent kinase inhibitor，CDI)、磷脂酶和遍在蛋白/泛素(ubiquitin)。 cyclin cyclin，目前一般译为周期蛋白或周期素，因其在细胞间期连续合成不断积累而活性出现周期性变化而得名，cyclin是一组结构类似、能结合并调节CDK的蛋白质，统称为cyclin家族，目前知道的有8种成员，即cyclinA、B、C、D…H。每一种cyclin有若干亚型，如D型包括Dl、D2和D3。周期蛋白在细胞周期的不同时相程序性合成与释放。它们作为调节亚基，需与不同的催化亚基(CDK)结合形成复合物(cyclin-CDK)，从而通过对功能蛋白的磷酸化修饰，控制细胞周期的进行。 1. cyclin A