化学预防在AOMDSS模型基础研究中的启示.docxVIP

化学预防在AOM/DSS模型基础基础模型研究中的启示 基础模型 虽然利用AOM/DSS模型进行化学预防研究的报道数量是删除十分有限，但是最近和刚出现删除的研究表明：与炎症相关的结肠癌被认为是一种可预防的疾病。到目前为止的：基础研究支持删除用AOM/DSS诱导的小鼠模型作为一个高度相关的系统，而且这种模型在体内化学预防性干预研究中是有意义的。 删除 删除 与 ： 删除 下面几个部分是概述各种合成和天然膳食成分抑制AOM/DSS诱导肿瘤形成的能力。 环氧合酶（COX-2）抑制剂 在基础研究和临床研究中， COX-2对散发性大肠肿瘤发展过程中的有明显促进作用已经非常明确已经被证实，但是抗炎物质如5-氨基水杨酸（5-ASA）对炎症相关性大肠癌的影响仍然存在争议。5-ASA及其衍生物对影响大肠肿瘤形成的影响删除已经在AOM/DSS小鼠模型中得到评估。在AOM/DSS模型中Grimm et al利用低剂量（100mg/kg）和高剂量（300mg/kg）的5-ASA作用于AOM/DSS小鼠模型删除，研究其化学预防的效果。在这项研究中，小鼠经单次腹腔注射AOM（8mg/kg）后给予以2个循环的DSS处理。 ， 有 已经被证实 影响 删除 在AOM/DSS模型中 删除 给 同样，给予另一种5-ASA衍生物，即用水杨酸偶氮磺胺吡啶处理AOM/DSS小鼠，并与与删除对照组相比，高度异常增生区域的数量减少了20%。在这项研究中仅评估单剂量注射水杨酸偶氮磺胺吡啶后的效果，但是没有评估这种剂量对病变和炎症的形态学亚型的影响。Kohno et al研究报道称在该疾病发生过程中的发展阶段给予水杨酸偶氮磺胺吡啶烟处理，药物对大肠癌抑制效果相对弱些。这种不一致可能是因为实验计划和小鼠品系方面存在着差异。 删除 Kohno et al也报道了用胆烷酸（UDCA）进行处理小鼠，结果抑制AOM/DSS诱导的删除大肠癌,也没有引起任何有害的影响。 删除 Clapper et al做了一项研究删除关于评估5-ASA在模型中抑制炎症相关性大肠肿瘤的能力研究。研究结果表明长期暴露于5-ASA能够减轻炎症相关性大肠癌的损伤。尽管5-ASA大部分有利的影响都归因于它对抑制环氧合酶和前列素H合酶的能力，但是在这项研究中用AOM/DSS诱导的结肠癌模型试验中对照组小鼠与给予5-ASA处理该模型的小鼠相删除进行比较，两组的COX-2（基质细胞、上皮细胞）表达水平没有明显差异，该研究结果提示5-ASA的化学预防活性与COX-2表达水平没有关系。实际上，在先前研究中已经表明5-ASA能抑制缺乏COX-2的DLD1结肠癌细胞增值。 删除 研究 试验中 删除 Weber等人研究表明5-ASA具有抑制NF-KB活性的能力。NF-KB与靶基因结合力下降会减少一些因子的表达，如促炎性因子、粘附黏附分子、生长因子、炎症介质及抗凋亡基因。5-ASA 衍生物2-14，即一种新的5-ASA衍生物，该衍生物抑制结肠癌细胞增殖的作用是5-ASA的10倍。增殖的细胞核抗原（PCNA）染色证实2-14抗增殖的效果。通过对比，用2-14处理的正常删除小鼠的结肠黏膜在PCNA染色下并没有明显的变化，从而证实这种化合物基本上不会影响正常结肠细胞生长。 黏附 删除 除5-ASA及其衍生物之外，具有选择性的COX-2抑制剂已在大肠癌的动物模型中进行试验。特别是，尼美舒利，一种COX-2选择性抑制剂，它能够有效地抑制AOM/DSS诱导的炎性相关性结肠癌的发生。而尼美舒利对结肠腺癌发展的抑制作用与细胞增殖活性、诱导细胞凋亡以及、β-catenin、COX-2、iNOS和硝基酪氨酸的低水平免疫反应有明确的关联。这些研究表明尼美舒利作为一种有效的化学预防物质，用来预防散发性和炎症相关性大肠癌的发生。 进行 、 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）配体 PPARs是一类配体激活的转录因子，属于核激素受体超家族。已经确定PPAR有三种亚型：PPARα，PARβ和PPARγ。PPARγ在脂肪组织中高表达，而且在脂肪细胞分化和脂滴存储过程中起着重要的作用。PPARγ也在一些上皮肿瘤肿瘤上皮中表达，如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌。PPARγ配体（如曲格列酮、罗格列酮）可以在体外和体内诱导细胞凋亡、脂肪细胞分化和以及抑制肿瘤生长。Tanaka等人进行的不同研究表明曲格列酮（PPARγ配体）或苯扎贝特（PPARα配体）的化学预防能力已经在AOM/DSS诱导的小鼠结肠癌模型中表现出来。由这些PPAR配体引起的结肠黏膜炎症受抑制和细胞增殖活性降低，可能是这些配体在炎性相关性结肠癌形成过程中所起的化学预防效果。一种新的第三代噻唑烷二酮类，RS5444，它在AOM/DSS小鼠模型试验中得到的效果大约是罗格列酮的50倍。在AOM诱导的小鼠模型中，RS544