非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的基本共识【参考】.docVIP

非小细胞肺癌分子靶向药物治疗的基本共识 近十年来以化疗为主的治疗手段并未使非小细胞肺癌的疗效获得突破性进展。20世纪90年代以来，关于肺癌的分子靶向治疗研究不断深入，其中以表皮生长因子受体和肿瘤血管生成作为靶点的药物为主，许多新靶点的药物也在研发中，部分药物已经在晚期NSCLC治疗中显示出较好的临床疗效。下面就非小细胞肺癌分子靶向药物（molecular targeted agent）治疗的基本共识作一扼要叙述。 一、分子靶向药物治疗的靶点 （一）表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor EGFR） 1、表皮生长因子及其受体系统 人EGF受体家族由4个成员组成，分别称为HER1(EGFR/erbB1)、HER2(Neu/erbB2)、HER3(erbB3)和HER4(erbB4)，均定位于细胞膜上。其中，HER1即EGFR与肺癌关系最为密切。EGFR的配体包括EGF、转化生长因子（transforming growth factor, TGF）和二性调节素（amphiregulin AR）等。EGFR与配体结合后发生聚合，形成二聚体，蛋白质构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶，结合一个ATP分子使自身酪氨酸残基发生磷酸化，随即启动一系列下游的信号通路，引起一系列相关基因活化，导致肿瘤细胞持续增殖，凋亡抑制。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）就是通过与细胞内的ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化结构域的ATP结合位点，从而抑制酪氨酸磷酸化，阻断受体下游信号通路的传导，抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗。 2、EGFR与肺癌 43%～89%NSCLC患者肺癌组织标本中检测到EGFR表达或高表达，且EGFR表达高的病例进展较快，放化疗不敏感及预后差，因此多种药物均是针对此靶点[2]，并在临床试验或临床应用中取得较好疗效。 在肺癌各组织类型中，鳞癌的EGFR表达最高，阳性率达80％左右；其次为腺鳞癌和腺癌，阳性率为30－50％，小细胞肺癌一般不表达EGFR。鳞癌EGFR表达高但鳞癌对EGFR－TKI反应最低，原因是EGFR的表达与TKI的疗效无相关性，TKI治疗晚期NSCLC的疗效优势主要体现在EGFR基因突变和基因扩增的患者中。研究表明, EGFR突变型患者有效率约50-80％EGFR野生型有效率仅10-15％, 对于首选吉非替尼或厄洛替尼治疗的EGFR突变的非小细胞肺癌患者,中位生存期可达23个月以上。]。鉴于腺癌、不吸烟、女性、东方人的EGFR突变率高，此类人群被称为适用EGFR-TKI的“优势人群”。 EGFR基因位于人第7号染色体短臂7p12－p14区，由28个外显子组成，约192kb，这些外显子转录形成约5.6kb RNA，后者编码分子质量为170kD（由1210个氨基酸残基组成）的EGFR蛋白。EGFR的变异位点主要位于18－21外显子，最常见的突变为第21外显子（L858R）第858个氨基酸由亮氨酸变成精氨酸，以及第19外显子的框架缺失。外显子19缺失，外显子21突变（L861Q）及外显子18突变（GT19X），与肿瘤对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的敏感度有重要关系[9-12]。鉴于EGFR突变对TKI疗效的预测作用，最近的TORCH试验提示，晚期非鳞型非小细胞肺癌患者应进行EGFR突变检测[13]。 3、EGFR基因突变的检测 EGFR突变的检测方法：检测方法多，说明各种方法都有自己的优点和缺点，但总体上都有不令人满意的地方。直接测序法是目前EGFR突变检测的“金标准”。定点突变的PCR法mutation-specific PCR、mutant-enriched PCR核酸肽锁核酸（peptide nucleic acid-locked nucleic acid，PNA-LNA）的聚合酶链式反应PCR—TaqMan、变性高效液相色谱(DHPLC)法FISH）等[14]。 1、EML4-ALK 棘皮动物微管结合蛋白4－间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）被认为是NSCLC新的分子靶点。间变淋巴瘤激酶（ALK）是一种受体酪氨酸激酶，自1994年在间变大细胞淋巴瘤（ALCL）首次报告以来，目前已发现其参与形成的融合基因 （X-ALK）与多种肿瘤的发生密切相关。2007年Soda等首次在非小细胞肺癌患者术后标本中检测到EML4-ALK重排融合基因，并通过建立表达EML4-ALK融合基因的肺癌的转基因动物模型（小鼠），发现其在小鼠肺部肿瘤发生的全过程中发挥着重要作用，体外证实了该融合基因的转化致瘤活性[15]。 2、EML4-ALK与肺癌 据文献报道，在NSCLC患者中，EML4-ALK阳性检出率较低，约3％－13％[16]，在选择人群中，其阳性率明显升高，在不吸烟或