NrfKeap抗氧化系统与肝脏疾病【参考】.docxVIP

研究生课程论文（作业）封面（ 2014 至 2015 学年度 第 1 学期）课 程 名 称： 兽医内科学专题课 程 编 号： 206332学 生 姓 名：学 号： 年 级：2014级 任 课 教 师: 提 交 日 期：2014年11月25日成 绩：__________________教 师 签 字：__________________开课---结课：第 1 周---第 18 周评 阅 日 期： 年 月 日东北农业大学研究生部制Nrf2-Keap1抗氧化系统与肝脏疾病（东北农业大学 动物医学院，黑龙江 哈尔滨150030）摘要氧化应激与肝脏疾病关系密切。Nrf2-Keap1是细胞抵御氧化应激的一个重要调控系统，可诱导抗氧化酶及Ⅱ相解毒酶的表达，清除活性氧族，减轻细胞凋亡，本文对Nrf2-Keap1抗氧化系统进行概述，探讨其与肝脏疾病的联系。关键词：Nrf2-Keap1；氧化应激；肝脏Nrf2-Keap1 Antioxidant System and Liver Disease（College of veterinanry Medicine,Northeast Agricultural University,Harbin 150030,China）AbstractOxidative stress and liver disease are closely related. Nrf2-Keap1 is an important regulatory system cells against oxidative stress, and can induce the expression of phaseⅡ detoxifying enzymes, scavenging reactive oxygen species, reducing apoptosis, This article mainly reviewed Nrf2-Keap1 antioxidant system, discussing its links with liver disease.Key words: Nrf2-Keap1; oxidative stress; liver引言Nrf2是一个由氧化应激介导的转录因子，伴随一系列下游目的基因以保护细胞。有研究表明Nrf2-Keap1抗氧化系统能增加肝脏抵抗氧化应激的能力[1]。1 Nrf2的概述Nrf2首次从人类白血病细胞系（K562）的互补DNA文库中克隆出来，属于帽和领（CapnCollar，CNC）转录因子家族成员，是一个由2.2kb的碱基对编码的相对分子质量为66000的蛋白质。Nrf2基因区域含有6个功能区，分别被命名为Nehl-6，Keap1是其特异性受体，正常情况下Nrf2作用被Keapl抑制，在氧化应激等情况下与Keapl解离被激活，Nehl区中有一个亮氨酸拉链结构bZIP，bZIP与小Maf蛋白（small Mafproteins，包括MafG、MafK、MafF）形成异二聚体，识别抗氧化反应元件（ARE）上DNA基序（GCTGAGTCA）并与之结合，启动ARE调控的第Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶基因表达，增加细胞对氧化应激和亲电子化学物质的抗性[2-6]。2 Keap1的概述Keap1即Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1，也被称作INrf2。Keapl最初描述在胞质中锚定于肌动蛋白，对Nrf2起着重要的负调节作用。在生理状态下，Nrf2的N末端上Neh2结构与Keap1的C末端上Kelch重复区域结合，铆合在肌动蛋白细胞骨架上。Keap1有三个主要的区，N末端BTB区、一个连接片段（IVR）以及C末端肌动蛋白结合区（DGR）。Keap1的N末端，与其他BTB家族蛋白相似，是Cullin依赖性E3泛素连接酶的作用底物，可致使Nrf2泛素化并最终被Cullin依赖性E3泛素连接酶降解，所以BTB域是Cul3/Rbx1诱导Nrf2降解时的中间接合物[7]。Keap1的C末端DGR区，对铆定Nrf2起重要作用[8]。3 Nrf2与Keap1的相互作用Keap1在哺乳动物细胞中以同源二聚体形式存在，并以这种形式与一个单分子Nrf2结合。对于Nrf2与Keap1的结合，近来的研究提出了一个“铰链与门闩（hinge and latch）”的相互作用理论。实验研究发现，Nrf2上Neh2域中存在2个不同的Keap1结合位点，即保守的29DLG31和79ETGE83基序，其可与Keap1上DGR域中一个独立重叠的部位紧密结合，从而保证泛素的有效转移和Nrf2被蛋白酶体降解；在正常情况下，Keap1与高亲和力的ETGE基序结合后，可使Nrf2相对自由地移动，类似于“铰链”，而同时与