代谢组学在中药毒性与安全性评价中的应用综述.docVIP

代谢组学在中药毒性与安全性评价中的应用 【摘要】：目的：综述什么是代谢组学以及其在中药毒性与安全性评价中的应用。方法：查阅相关文献，采用文献追踪的方法对代谢组学在中药毒性与安全性评价中的应用进行分析归纳。结论：代谢组学的出现对于中药的发展是一个很好的契机，可以预见它将成为中药安全性研究中的一个新的中药技术手段。 【关键词】代谢组学 中药 毒性与安全性评价 关木通 代谢组学[1,2]是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后兴起的系统生物学的一个新的分支，它是通过考察生物体系受刺激或扰动前后(如将某个特定的基因变异或环境变化后)代谢产物图谱及其动态变化研究生物体系的代谢网络的一种技术，研究对象主要是相对分子质量1000以下的内源性小分子。它是后基因时代出现的一门新的“-omics”组学学科。Nicholson研究小组于1985年利用核磁共振(NMR)技术分析大鼠的尿液，于1999年提出了代谢组学的概念。自1999年提出代谢组学的概念以来，它在药物毒理研究、疾病诊断、系统生物学研究等诸多领域里的应用日益深入。 1 代谢组学简介 1.1 代谢组学特点 代谢组学是生命学科领域中的一门新兴组学技术，它与基因组学、转录物组学、蛋白组学等共同构成了“系统生物学”(Systems Biology) ，系统生物学强调科学研究的整体性思维和系统论观点，其精髓是以整体论方法研究生物体系中的构件分子族之间以及机体与环境之间的相互作用网络。基因组学只能检测静态的基因型，而基因的表达受到环境及内在状态的影响，因此无法反映基因组动态的生理状态，无法回答基因的变化是否能够表达。而代谢物质和代谢表型所反映的是已经发生了的生物学事件，是基因型与环境共同作用的综合结果，是生物体系生理和生化功能状态的直接体现。因此，作为系统生物学的一个重要组成部分，从代谢组学中分析所获得的信息更能够揭示基因与表现型之间的关系[3]。 1.2 代谢组学的研究方法 代谢组学的研究一般包括代谢组数据的采集、数据预处理、多变量数据分析、标记物识别和途径分析等步骤。生物样品(如尿液、血液、组织、细胞和培养液等)采集后进行生物反应灭活、预处理。运用核磁共振、质谱或色谱等检测其中代谢物的种类、含量、状态及其变化，得到代谢谱或代谢指纹，而后使用多变量数据分析方法对获得的多维复杂数据进行降维和信息挖掘，并研究相关代谢物变化涉及的代谢途径和变化规律，以阐述生物体对相应刺激的响应机制、发现生物标记物[4]。 1.3代谢组学与中药毒性和安全性评价[5] 代谢组学的研究方法与中医治疗疾病的整体观念是相一致的。从这个意义来看,运用代谢组学研究中药,对认识中药的药效作用和产生毒副作用的物质基础,乃至在治病中正确用药,都具有重要的科学意义、社会效益和经济效益。中药多成分、多靶点和作用的多样性, 使得对其作用机制、安全性评价以及中医治疗疾病的整体观念的理解等都有很大的困难。以往对中药安全性的认识停留在经验和传统毒理研究的层面,缺乏对中医用药思维和模式的全面把握。采用先进的代谢 组学技术与传统研究手段相结合的方法,对药物在体内的代谢变化的影响进行动态评价;通过模式识别,寻找生物标志物,确定药物作用的时空规律;建立药物代谢模型,全面评价药物对机体的作用靶点对于建立新型药物安全评价体制具有重要影响。在代谢组学研究中1H—NMR为其提供了很好的技术手段。药物毒性效应改变机体生物液体中代谢产物的构成，NMR可以同时测定一系列代谢途径所有产物的变化，NMR谱包含了丰富的生物标志信息。可以把生物液体NMR谱看成是一系列生物标志物的窗口，它包含了与特定作用靶位相关的代谢产物信号。通过模式识别方法，它可以确定毒性作用靶器官、作用靶位及其机理；确定毒性作用生物标志物；评价毒性效应的时间过程，如毒性的启始、发展与转归。代谢组学技术可以无伤害性地动态检测机体生物液体中代谢产物谱的变化，动态评价药物毒性效应，其分析技术快速简便。 2 代谢组学与关木通肾毒性研究 2.1 关木通的肾毒性[6,7] 中药关木通具有肾毒性的报道很多。近些年来，不断出现某些含马兜铃酸中草药引起肾脏损害的临床报道，不少国家政府的有关机构对这类药物也采取了相应限制措施。这一问题已成为国内外中西医药界广泛关注的“焦点”。南京大学医学院对该药肾毒性进行了实验研究，认为大剂量的关木通可导致急性肾功能衰竭，这些引起了人们对关木通的“恐惧”。 2.2 利用代谢组学研究关木通肾毒性 已有的一些实验研究表明，中药关木通肾毒性I临床上主要表现为非少尿性急性肾衰，贫血，肾性糖尿，低分子蛋白尿等。病理表现主要为肾小管间质 损伤或急性肾小管坏死，主要病变集中在皮髓交界区[8]。 樊夏雷等利用基于GC—MS的代谢组学方法研究关木通的毒性，取得很好的效果。他们的方