替格瑞洛从机制到临床案例分析.pptVIP

* PLATO肺功能亚组分析纳入199例PLATO研究患者，随机给予替格瑞洛90mg bid(n=101)或氯吡格雷75mg/d(n=98)。患者服药后30-40天进行脉搏血氧测定(血氧饱和度)、呼吸量测定(吸入β2受体激动剂前和吸入后20分钟1秒钟用力呼气量、用力肺活量、用力肺活量介于25%-75%时用力呼气流速)、肺容量测定(肺总容量、功能余气量、余气量)、肺弥散量测定。停药前10天和停药后约30天再次进行上述检测。本次研究主要目的是比较替格瑞洛 vs. 氯吡格雷治疗后(6、9或12个月，取决于PLATO研究入组时期)1秒钟用力呼气量(FEV1)。研究结果显示服用β2受体激动剂前和服用后20分钟，替格瑞洛和氯吡格雷在不同时间点的FEV1相似，随治疗时间延长以及治疗结束后，两组FEV1无明显变化。 * 一项单中心、前瞻性、开放标签、随机研究入组60例中高危非ST段抬高ACS患者，随机接受替格瑞洛(180mg负荷剂量，继而90mg bid)(n=30)或氯吡格雷(600mg负荷剂量，继而75mg qd)(n=30)治疗，此外所有患者接受阿司匹林250mg负荷剂量继而75mg qd。20例健康受试者作为对照组。使用液相色谱法测量血浆腺苷浓度(APC)。测量腺苷脱氨酶(ADA)浓度、红细胞腺苷再摄取、过表达腺苷受体的细胞产生cAMP，以评估APC变化机制。使用VASP指数评估P2Y12-ADP受体抑制。结果显示，替格瑞洛组患者APC浓度显著高于氯吡格雷(1.5[0.98-1.7] vs. 0.68[0.49-0.78]μM，P0.01)或安慰剂(0.6[0.5-0.8]μM。氯吡格雷组与对照组间无显著差异。 * 腺苷呈亲水性，由特定的膜内相关蛋白介导，目前已确定两个基因家族编码这种蛋白：溶质载体家族28和29(SLC28和SLC29)，其中SLC29编码平衡型核苷转运体ENT1、ENT2、ENT3和ENT4，ENT1表现为扩散限制通道，允许腺苷按照其浓度梯度自由穿越细胞膜， 顺浓度梯度双向转运腺苷。 * 一项动物模型研究在重组Madin-Darby犬肾(MDCK)细胞中分析替格瑞洛、替格瑞洛主要代谢产物和其他P2Y12受体抑制剂抑制核苷酸转运体介导的腺苷摄取。使用体外放射性配体结合和功能分析以及大鼠和豚鼠迷走神经C-fiber试验分析腺苷A1、A2A、A2B、A3受体亚组中替格瑞洛及其主要代谢产物的药理学特征。研究结果显示，替格瑞洛在表达ENT-1的MDCK细胞中抑制红细胞摄取腺苷，而在表达ENT2或CNT2/3的MDCK细胞中无显著的抑制活性。 * 替格瑞洛通过拮抗P2Y12而抑制ADP诱导的血小板活化/聚集； 替格瑞洛通过作用于ENT1抑制红细胞摄取腺苷，从而增加细胞外腺苷浓度；细胞外腺苷可激活血小板A2A受体，进而刺激腺苷酸环化酶(AC)生成环磷酸腺苷(cAMP),最终抑制血小板活化/聚集。 此外，替格瑞洛的P2Y12拮抗作用(抑制AC)也可增强腺苷对血小板活化/聚集的抑制作用 * AMISTAD-II研究是一项双盲、安慰剂对照、随机、多中心研究，入组2118例ST段抬高急性心肌梗系(AMI)患者，再灌注治疗15分钟内随机给予安慰剂或腺苷(50或70μg/kg/min)治疗3h，主要终点是随访6个月期间，再灌注后新发住院时CHF24h、因CHF再次住院、全因死亡组成的复合终点。研究结果显示，在3.17h内开始再灌注治疗，腺苷可明显减少1个月、6个月死亡率和因心力衰竭再次住院的患者比例。 * 双盲、安慰剂对照、交叉研究，40名男性志愿者随机接受单剂量替格瑞洛（180mg）或安慰剂。在给予研究药物前后多次逐步腺苷输注后通过经胸多普勒超声测量静息时冠脉血流速度，茶碱输注后重复测量。观察是否替格瑞洛增加腺苷诱导的冠脉血流和受试者呼吸困难感觉。 给予替格瑞洛（180mg）后腺苷诱导的冠脉血流速度剂量反应曲线明显左移并且曲线下面积较安慰剂明显增加。而增加的曲线下面积与替格瑞洛血浆浓度有关。 Pre-adenosine CBFV-area under the curve (AUC) was similar before and after administration of ticagrelor or placebo[Wittfeldt 2013] Ticagrelor: 25.4 ? 6.1 versus 26.3 ? 7.0 cm/s Placebo: 25.6 ? 6.3 versus 24.9 ? 5.5 cm/s Significant increases in CBFV were observed when adenosine was administered at doses of 50 and then 80