微生物论文微生物制药.docVIP

微生物制药 【摘要】微生物制药利用微生物技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化技术进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。。 【关键词】微生物制药 抗生素 甾体激素 酶及酶抑制剂 半个世纪以来微生物转化在药物研制中一系列突破性的应用给医药工业创造了巨大的医疗价值和经济效益。微生物制药工业生产的特点是利用某种微生物以“纯种状态”，也就是不仅“种子”要优而且只能是一种，如其它菌种进来即为杂菌。微生物在其生命活动过程中产生的，能以极低浓度抑制或影响其他生物机能的低分子量代谢物。微生物制药利用微生物技术，通过高度工程化的新型综合技术，以利用微生物反应过程为基础，依赖于微生物机体在反应器内的生长繁殖及代谢过程来合成一定产物，通过分离纯化技术进行提取精制，并最终制剂成型来实现药物产品的生产。微生物制药的生物来源是青霉素，放线菌；作用对象是抗菌药，抗肿瘤药，抗病毒药，除草剂，酶抑制剂，免疫调节剂；作用机制是抑制细胞壁合成药，影响细胞膜功能药，干扰蛋白质合成药；化学结构是抗生素，维生素，氨基酸，甾体激素，酶及酶抑制剂。 一、代表人物及主要成果 Louis Pasteur (1822～1895) 法国微生物学家，化学家。对狂犬病的研究是他科学生涯中最后、也是最重要的一项工作。将狂犬患者的唾液注射到兔子体中，使兔感染狂犬病后，再将兔的脑和脊髓，制成可供免疫用的弱化疫苗， 1885年在一个 9岁的被患狂犬病的狼咬伤的孩子身上试用，获得成功。这一研究成果当时被誉为“科学纪录中最杰出的一项”。巴斯德研究所就在那时筹款建立。开创了药物微生物技术的新时代。 Alexander Fleming英国细菌学家。他首先发现青霉素。后英国病理学家弗劳雷、德国生物化学家钱恩进一步研究改进，并成功的用于医治人的疾病，三人共获诺贝尔生理或医学奖。青霉素的发现，是人类找到了一种具有强大杀菌作用的药物，结束了传染病几乎无法治疗的时代；从此出现了寻找抗菌素新药的高潮，人类进入了合成新药的新时代。 Selman Abraham waksman抗生素之父瓦克斯曼，美国人。对土壤微生物产生抗生素物质进行了系统和开创性工作，发现了链霉素是结核杆菌的克星。 二、抗生素 细菌对抗生素的抗性有内在抗性( intrinsic resistance) 和获得性抗性( acquired re2sistance) 。内在抗性是指细菌天然对某些抗生素不敏感。获得性抗性涉及细菌遗传背景的改变。细菌可通过随机突变, 或表达潜在抗性基因获得抗性; 也可通过抗性基因水平转移获得抗性。细菌可移动遗传元件(mobile genetic elements, MGE) 可以在同种甚至不同种菌株间水平转移, 加速了临床上耐药及多重耐药菌株产生。【1】 链霉素（streptomycin）是一种氨基葡萄糖型抗生素，分子式C21H39N7O12。 1943年美国 S.A.瓦克斯曼从链霉菌中析离得到，是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。链霉素属于不含伯胺基的氨基糖苷类抗生素，可采用两种方法制备免疫原。一是利用醛基可以采用O-(羧甲基)羟基胺法，将其生成含有带羧基的半抗原衍生物，然后采用碳化二亚胺法，将带有羧基的半抗原与载体蛋白的胺基或者羧基结合。二是利用链霉素其醛基直接与载体蛋白的胺基缩和。【2】目前已发现的天然抗生素约2/ 3 来源于链霉菌。利用链霉菌产抗生素能力与链霉素抗性基因之间的对应关系定向筛选正向突变株,是目前农用抗生素科研领域的研究热点，紫外诱变是菌种选育过程中最常用的诱变方法之一,但该法导致的菌种突变是随机的,正突变株的出现频率很低,需要进行大量的筛选工作。通过将链霉素抗性筛选法与传统紫外诱变法结合,可快速、有效的获得理想的抗生素高产突变株。 三、甾体激素 甾体激素药物是仅次于抗生素的第二类药物, 由于其结构极其复杂, 目前利用全合成的方法比较困难, 通常以具有甾体母核结构的天然产物为原料采用半合成的方法改造后制得。以前生产甾体激素类药物以薯蓣皂素为起始原料, 但自20世纪70年代以来, 薯蓣资源日渐枯竭, 皂素价格不断上涨, 促使国内外一些公司寻找和开发新的甾体激素药物的原料。植物甾醇的结构特点决定了它可以作为甾体激素药物半合成的原料。微生物选择性降解甾体侧链技术的发展使这些廉价易得的甾醇充分利用成为可能。 （1）植物甾醇的微生物转化 诺卡氏菌、分枝杆菌、节杆菌和假单胞杆菌等微生物都能将甾醇类化合物作为碳源利用, 而使甾醇降解。甾体微生物转化是利用微生物的酶对甾体底物的某一部位进行特定的化学反应来获得一定的产物。 （2）