14亿年前真核生物9亿年前多细胞生物6亿年前多细胞动物3.5亿年前.pptVIP

多细胞生物的突变效应分为2类： 功能丧失：使蛋白质的活性降低或丧失； 显性、隐性； 显性导致遗传病，如Marfan综合症，产生异常的结缔组织蛋白原纤维蛋白； 功能增益：突变提供一种异常蛋白质活性； 一般为显性； 多发生在调控区,如使1个或多个基因在错误的组织中表达,导致细胞功能紊乱，或控制细胞周期的一 个或几个基因的过量表达,使细胞分裂失控引发癌症; 突变率与生物的复杂性 突变--生物进化的基本动力： 突变率太高－－基因组处于不稳定状态，不利于进化； 现存生物，包括低等生物和高等生物基因组的自发突变率约为10－9－－－－这是各种因素综合作用的结果； 每个基因都有积累突变的风险，而大多数突变都是有害的，因此生物含有的基因数越多，发生突变的几率越大，由此判断平均突变率为生物的复杂性设定了一个上限； 群体遗传学家估计，根据DNA复制的忠实性，哺乳动物含有基因数不超过60000。 DNA修复 DNA的修复系统： ? 碱基切除修复：将受损的核苷酸碱基周围一段核苷酸切除，然后通过DNA多聚酶重新合成 ? 核苷酸切除修复：与碱基修复系统类似，只是切除的受损DNA范围更大，涉及更多极端损伤的类型 ? 错配修复 ? 重组修复 碱基切除修复 复制前进行 不易出错 UvrA, B, C gene 内切核酸酶 （Endonucleases） 外切核酸酶 （Exonuclease） DNA pol Ligase 碱基切除修复 核苷酸切除修复 核苷酸切除修复 核苷酸切除修复 甲基化程度的差异 a、MutH/MutS 扫描识别错配 碱基和邻近的GATC序列 切点－－甲基化GATC中 G的5’侧 DNA helicase II, SSB, exonuclease I去除包括错 配碱基的片段 DNA polymerase III 和 DNA ligase 填充缺口 昂贵的代价用于保证DNA的准确性 ? 修复过程 后复制修复、E.coli的挽回系统 E.coli 存活% U.V 计量 w.t. UvrA+ RecA+ uvr a- rec a- 该系统存在的实验证据 重组修复 ★ Rec-A. gene 以某种方式参与DNA损伤修复 ? Rec修复系统比切除修复系统更有效 目前知道 ? Uvr系统负责切除二聚体 ? Rec系统负责消除没有被切除的二聚体 可能造成的后果 TT TT AA AA TT TT TT TT AA AA TT TT 变性 E.coli (Rec-A, uvr-a-) D.S. DNA S.S. DNA U.V. 复制 提取 变性 复制过程越过二聚体而在相应新链上留下缺口 ★二聚体后起始 ★ 修复时期的证明 重组修复 (链转移修复) 复制后修复 容易出错 RecA, DNApolymerae ligase 二聚体后起始 RecA 聚合酶、连接酶 重组修复后的损伤位点可 由其它机制进一步修复 DNA修复和人类疾病 DNA单链的非对称性进化 大肠杆菌DNA复制的差错率107个核苷酸1个错误; 2条新合成的子链中差错率分布不一致, 延滞链复制的差错率是引导链的20倍; 造成子链差错率非均一性的主要原因: ? DNA双链复制的非对称性; ? 转录的非对称性; DNA双链复制的非对称性 延滞链的复制总比先行链慢一拍,先行链在复制前只有很短的DNA双链区解链,但延滞链却要求很长的一段单链暴露; 延滞链采取冈畸模型复制,大肠杆菌基因组每隔2Kb起始一次引物合成,DNA多聚酶Ⅰ的碱基选择活性及较读能力均比DNA多聚酶Ⅲ差 转录的非对称性 转录时,非转录链则保持短暂单链暴露状态，增加了碱基突变的可能。 已知单链状态的胞嘧啶脱氨基的比例高于双链DNA上百倍，转录状态使非转录链脱氨基比例增加4倍 * 吖啶橙插入导致碱基的缺失突变 结合前面错义、移框的抑制突变－－－－－因此遗传学上鉴定突变型（突变类型）可用分别使用产生错义、移框突变的突变剂二次处理，看其回复突变的有无 * Immediate methylation of the