药剂学靶向制剂考点归纳.docVIP

第十四章　靶向制剂 　一、概述　　靶向制剂亦称靶向给药系统，是通过适当的载体使药物选择性地浓集于需要发挥作用的靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内某靶点的给药系统。　　靶向制剂可提高药效，降低不良反应，提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素。　　（一）靶向制剂的分类　　药物的靶向从到达的部位讲可以分为三级，第一级指到达特定的靶组织或靶器官，第二级指到达特定的细胞，第三级指到达细胞内的某些特定靶点的靶向制剂。按作用方式分类，靶向制剂大体可分为以下三类。　　1.被动靶向制剂 即自然靶向制剂，这是载药微粒进入体内即被巨噬细胞作为外界异物吞噬的自然倾向而产生的体内分布特征。这类靶向制剂利用脂质、类脂质、蛋白质、生物降解型高分子物质作为载体，将药物包裹或嵌入其中制成各种类型的微粒给药系统。注射给药后，载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞（尤其是肝的Kupffer细胞）摄取，通过正常生理过程运送至肝、脾、肺及淋巴等巨噬细胞丰富的器官，而很难达到其他的靶部位。　　2.主动靶向制剂 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效的靶向制剂。例如疏水性载药微粒的表面经亲水性高分子材料修饰后，不易被巨噬细胞吞噬，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或因连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，能够避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，从而改变了微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位；另一类主动靶向制剂，系将药物修饰成前体药物，输送到特定靶区后药物被激活发挥作用。　　3.物理化学靶向制剂 是用某些物理和化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，在体内定向移动并定位浓集于特定靶区；或应用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗机的作用下，使其在靶区释药；也可应用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，使其在特定pH的靶区释药。用栓塞制剂阻断靶区的血液供应与营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用，也属于物理化学靶向。　　近年来发展起来的结肠靶向药物制剂也在本章中一并介绍。　　（二）靶向性评价　　药物制剂的靶向性可由以下三个参数衡量：　　1.相对摄取率re　　re=（AUCi）p/（AUCi）s　　式中，AUCi是由浓度-时间曲线求得的第i个器官或组织的药物浓度-时间曲线下面积，下标p和s分别表示试验药物制剂和药物溶液。re大于1表示药物制剂在该器官或组织有靶向性，等于或小于1表示无靶向性。　　2.靶向效率te　　te=（AUC）靶/（AUC）非靶　　式中，te值表示药物制剂或药物溶液对靶器官的选择性。te值大于1表示药物制剂对靶器官比非靶器官有选择性，te值愈大，选择性愈强。　　3.峰浓度比ce　　ce=（cmax）p/（cmax）s　　式中，cmax为峰浓度，每个组织或器官中的ce值表示药物制剂改变药物分布的效果，ce值愈大，表明改变分布的效果愈明显。　　二、被动靶向制剂　　被动靶向制剂系利用药物载体被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂，包括脂质体、乳剂、微球、纳米囊和纳米球等。　　（一）脂质体　　脂质体系指将药物被类脂双分子层包封成的微小泡囊，也有人称脂质体为类脂小球或液晶微囊。类脂双分子层厚度约4nm。　　脂质体根据其结构所包含的类脂质双分子层的层数，分为单室脂质体和多室脂质体。含有单一类脂质双分子层的泡囊称为单室脂质体，其中粒径约20～80nm的称为小单室脂质体，粒径在0.1～1μm之间的单室脂质体称为大单室脂质体；含有多层类脂质双分子层的泡囊称为多室脂质体，粒径在1～5μm。脂质体结构示意图见图。　　　　图 单室和多室脂质体结构示意图　　（a）单室脂质体；（b）多室脂质体　　1.脂质体的组成、结构与特点 脂质体是以磷脂为主要膜材并加入胆固醇等附加剂制成的。类脂分子在水中浓度到达一定时，其极性基团面向外侧的水相，非极性的烃基彼此面对面形成板状双分子层或球状双分子层。　　磷脂分子的亲水端呈弯曲的弧形，形似“手杖”，与胆固醇分子的亲水基团相结合，形成“U”形结构，两个“U”形结构相对排列，则形成双分子层结构。　　　　图 卵磷脂与胆固醇在脂质体中的排列形式（示意图）　　1.强亲油基团；2.亲水基团；3. 季铵盐型阳离子部分；　　4.磷酸酯型阴离子部分；5.亲油基团　　2.脂质体的两个重要理化性质　　（1）相变温度：脂质体的物理性质与介质温度有密切关系，在相变温度时，脂质体膜的流动性增加，被包裹的药物具有最大的释放速度。因此膜的流动性直接影响脂质体的药物释放和稳定性。　　（2）荷电性：含酸性脂质如磷脂酸（PA）和磷脂酰丝氨酸（PS）等的脂质体荷负电，含