家族性高膽固醇血症的治疗6.docVIP

欧洲动脉粥样硬化学会共识对纯合子家族性高胆固醇血症 梁峰 方全 沈珠军 胡大一 纯合子家族性高胆固醇血症HoFH）是一种罕见但威胁生命的疾病，最初的临床特征是血浆胆固醇水平13 mmol／L（500 mg/dL）广泛的黄色瘤动脉粥样硬化性心血管疾病ACVD）。这些患者的成纤维细胞培养显示，结合和内化LDL）颗粒的严重缺陷低密度脂蛋白受体LDLR）两个等位基因突变所致。然而最近的基因研究HoFH部分患者可能出现其他等位基因的突变，包括载脂蛋白BAPOB）, 前蛋白转化酶枯草溶菌素9PCSK9）和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1LDLRAP1）。 如果不治疗，多数患者LDL-C明显增高并于20岁之前进展为动脉粥样硬化，一般存活不超过30岁。因此治疗的主要目的是，通过早期综合高胆固醇血症ACVD，以及早期检出并发症，重点关注冠脉开口部闭塞和主动脉狭窄。但不幸的是，当严重的冠状动脉粥样硬化形成后HoFH通常才确诊，因此强调儿童期进行优化的治疗。 最近研究进展突显，HoFH内在遗传缺陷和临床表型的患病率和异质性均较最初预计更严重复杂。因此欧洲动脉硬化学会共识意见书HoFH患者。这些推荐不仅指导心血管病专家和血脂专家，而且指导多个科室的医生，包括初级保健医生皮肤科医生HoFH患者提供医疗保健时，这些推荐同样作为参考依据。 一、临床和基因确诊的纯合子家族性高胆固醇血症 历史的观点，临床上HoFH的发病率估算为1/1000000，而杂合子家族性高胆固醇血症HeFH）为1/500，虽然由于奠基者效应法裔加拿大人南非白人基督教黎巴嫩荷兰脂质诊所网络诊断标准HeFH00左右，或分子定义诊断的HeFH发病率为1/244。相应HoFH可能达1/160000 –300000人。 二、纯合子家族性高胆固醇血症遗传学 1、遗传学 正常情况，细胞内的LDLR运送到细胞膜，膜上的LDLR识别并结合载脂蛋白B-100apoB-100，为LDL的主要构成蛋白），形成复合物。位于细胞膜表面被覆陷窝的LDLRLDL复合物，通过LDLRAP1参与的相互作用形成内吞泡。内吞泡内复合物分离，apoB-100和脂类与溶酶体融合并降解，LDLR通过再循环到细胞膜。PCSK9作为一种转录后低密度脂蛋白受体抑制剂LDLR将其降解，而非再循环。 当编码LDLR基因出现功能缺失突变，LDLR不能合成并转运至细胞膜，或转运于细胞膜但功能发生改变。当apoB结合LDLR区域的基因出现突变，则其结合LDLR的功能降低，结果LDL颗粒摄入降低。编码PCSK9基因出现功能获得突变LDLR降解，向细胞膜再循环的LDLR数量随之减低。编码LDLRAP1基因出现功能缺失突变，不能使LDLR与调节细胞内吞过程LDLR-LDL复合物内化受损。 HoFH的遗传学和遗传异质性HoFH）。遗传的特定基因和突变类型决定个体是简单纯合子、复合杂合子双重杂合子LDLR, APOB, PCSK9和LDLRAP1分别位于1、2、19染色体，导致家族性高胆固醇血症的突变率分别为＞95%、2–5%、＜1%和＜1%。绝大多数HoFH患者突变等位基因在同一基因内，称为“真正的纯合子”。 基因确诊的HoFH多数患者有两个LDLR突变等位基因（MIM 606945），以及他们的父母均为HeFH。而最近，对类似于HoFH严重表型的某些患者研究，结果确定了其他三个基因的等位基因突变，这些辅助基因分别为APOB (MIM 107730)、PCSK9 (MIM 607786)和LDLRAP1(MIM 695747)。这些基因出现隐性表型，由于携带者父母血脂正常。患者可为两个等位基因相同突变的复合杂合子双重杂合子 2、遗传异质性转化表型的变异 不论的缺陷HoFH表型的严重性取决于残留LDLR活性。基于患者体外培养的成纤维细胞检查，临床诊断的HoFH患者传统上分为受体型2%）或受体缺陷型2–25%）。受体型HoFH受体缺陷型LDL-C水平以及较差的临床预后。 对携带APOB和PCSK9基因突变的患者，未曾进行系统评价残留LDLR活性。携带LDLRAP1基因突变的患者，成纤维细胞培养LDLR活性正常，虽然原因仍然不清；但是新的资料显示，这些突变基因的携带者可能出现较受体型LDL-C水平通常按下列顺序增加：HeFH＜双重杂合子LDLR+PCSK9功能获得突变APOB 突变）＜纯合子APOB缺失或PCSK9功能获得突变LDLRAP1或LDL受体缺陷型复合杂合子LDL受体+LDL受体型LDL受体型 HoFH表型变异性的其他根源可能起源于小部分效应基因的变异体（常见的单核苷酸多态性非孟德尔式遗传 三、纯合子家族性高胆固醇血症的代谢特性 LDLHoFH患者的高胆固醇血症LDL受损是主要和最直接的后果，但是其他代谢性变化干扰可能有助于导致HoFH相关的代谢特性