腫瘤细胞的能量代谢中HIF蛋白的研究进展.doc

肿瘤细胞中HIF蛋白的研究进展 摘要 细胞的能量代谢总共经过两条途径来产生细胞各种活动所需要的能量。一种是糖酵解途径，另一种是氧化磷酸化途径。而当肿瘤细胞处在一个低氧的微环境中时，低氧刺激细胞内的一种被称为低氧诱导因子（HIF）的大量表达。HIF的大量表达，使细胞内的氧化磷酸化途径受到抑制，而细胞的糖酵解途径作用则增强。另外P53基因的表达抑制也会促使细胞进行糖酵解产生能量，磷酸化途径受到抑制。通过介绍肿瘤细胞内能量代谢机制，可以使得研究人员能充分认识HIF在肿瘤细胞内能量代谢中所扮演的重要角色。 关键词：肿瘤，能量代谢，瓦伯格效应，HIF，P53 肿瘤细胞的快速增殖和肿瘤周围的血管的形成不同步时，血管无法给予肿瘤足够的营养和氧气的供应。肿瘤细胞对于这种低氧环境会产生一定的适应，也就是从原来的氧化磷酸化途径转向为糖酵解途径，用以产生肿瘤增殖所需的能量。而对于低氧微环境的适应是通过肿瘤细胞内的HIF（低氧诱导因子）的大量表达来实现的。HIF的表达是受微环境中的氧含量所调节的，也受肿瘤细胞中的各种癌基因表达产物所调节。除HIF对于肿瘤细胞肿瘤的能量代谢类型的调控具有至关重要的作用外，细胞中的抑癌基因P53对能量代谢类型也有调节作用。P53蛋白通过SCO2蛋白促进氧化磷酸化，而抑制糖酵解。当P53基因的表达受到抑制时，SCO2在二磷酸果糖和细胞色素C氧化酶的作用，抑制氧化磷酸化途径而促进糖酵解途径。 1.细胞中的能量代谢途径 正常细胞通过葡萄糖转运蛋白将葡糖糖摄入进细胞内。进入细胞内的葡萄糖，在己糖激酶，磷酸葡萄糖异构酶，磷酸果糖激酶的一系列酶的作用下，生成丙酮酸。丙酮酸在氧供应充足的前提下，通过转运蛋白进入线粒体中。进入线粒体的丙酮酸在一些酶的催化下，生成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A进入三羧酸循环后，经过氧化磷酸化，生成H2O ，CO2，ATP。当细胞是处在缺氧的环境中时，丙酮酸会转变成乳酸，乳酸在单羟基转运体的作用下转移到胞外。如图1所示。 线粒体 有氧 葡萄糖 葡萄糖 丙酮酸 乳酸 缺氧 乳酸 转运蛋白 乙酰辅酶A 三羧酸循环 H2O CO2 ATP 2.HIF促进糖酵解，抑制氧化磷酸化的信号通路 低氧环境下，细胞内通过mTOR通路促进HIF的表达。HIF由HIFα亚基和HIFβ亚基构成。HIF是一种转录因子，可以进入细胞核内激活100-200个基因。这些基因所表达的蛋白质大多是糖酵解相关的酶，以及与氧化磷酸化相关的蛋白质，如葡萄糖转运蛋白，琥珀酸脱氢酶，PFK-2等。这些蛋白质的表达可以促进糖酵解产生能量，也可以通过一些通路抑制氧化磷酸化途径。如HIF量的增加可以使得PDK1的量升高，使丙酮酸脱氢酶活性下降，从而阻断线粒体对丙酮酸的摄入。HIF也可以促进GLUT蛋白的合成，而GLUT蛋白是可以促进细胞对葡萄糖的摄取的。如图2所示。 O O2 mTOR HIFα HIFβ GLUT VEGF 糖酵解相关的酶 PDK1 PDH 促进细胞摄取葡萄糖，进一步促进细胞能量的生成 促进血管的生成 阻断丙酮酸进入线粒体，从而抑制氧化磷酸化 促进糖酵解途径，促进丙酮酸不断转化为乳酸 3.有氧条件下HIF经泛素化途径降解 HIF蛋白是由HIFα亚基和HIFβ亚基构成，其中的HIFα起主要的催化活性。当肿瘤细胞处在氧充足的微环境下，在α-酮戊二酸，脯氨酸羟基化酶的作用下，HIFα亚基发生羟基化。羟基化的HIF可以与肿瘤抑制蛋白（VHL）相结合，VHL是一种泛素连接酶复合物。VHL可以募集泛素分子聚合到HIF蛋白上，通过蛋白质酶而被降解。从而细胞的主要能量是经过氧化磷酸化产生的。另外，琥珀酸盐脱氢酶和延胡索酸盐脱氢酶的基因发生突变可使细胞内的琥珀酸盐，延胡索酸盐发生积聚。琥珀酸盐，延胡索酸盐可以与α-酮戊二酸竞争性地结合PHD2的催化中心，所以会抑制HIF的降解。如图3所示。 O O2充足 HIFα HIFβ HIFα HIFβ OH HIFα HIFβ VHL 泛素化降解 琥珀酸盐脱氢酶和延胡索酸盐脱氢酶基因突变 琥珀酸盐延胡索酸盐发生积聚 负 脯氨酰羟化酶 4.影响HIF表达的因素 HIF不仅受到低氧水平的调控，也受其他各种因素