中药天然药物注射剂药理毒理研究与关注点程鲁榕_培训课件.ppt

立题利弊权衡 风险 利益 安全性评价 安全范围和毒性反应？ 安全可接受性？ 综合利弊评价？ 能否保证临床安全？ 立题依据是否成立？ 总体评价围绕 立题有据 数据充分 安全有效 优势明显 XXX注射液 适应证：风湿性关节炎 疾病治疗：长期给药 动物毒性：局部硬结、安全范围窄 特点 临床同类药 临床依从性 问题 XXX 注射液 抗肿瘤药 药效与中毒剂量接近：2倍 毒性：死亡快 - CNS毒性 - 严重肺水肿和出血 - 严重的局部刺激性 申报前的综合评价-安全可接受性 XXX 注射液 心脏疾病 毒性与药效剂量接近，毒性明显 一般药理：抑制协调功能、兴奋后抑制 急毒：注射过程抽搐、呼吸急促、大小便失禁，死亡在给药后5min内 长毒安全范围 ：大鼠2倍 犬-1.5倍（烦躁、肢体强直、惊厥） 生殖毒：雄性体重增长缓慢，睾丸、附睾系数显著增高；孕鼠吸收胎明显增加。 申报前的综合评价-安全可接受性 再评价重点-利弊权衡 注射剂 - 慢性疾病 有更安全的 非注射药物上市 安全范围窄 重要器官毒性 2007.6 2007.6 再评价申请 谢谢! laura407@sina .com * 注射用XXX 大鼠、犬长毒： - 多项指标改变，称在正常范围内-实验室正常范围？ - 犬：给药部位、浓度、速度？ - 局部组织学？病理报告？ - 指标：犬心肌染色照片 - 大鼠？ XXX注射剂 犬、大鼠长毒：恢复期 2 周？ 结果：明显的肝、肾毒性 低剂量：安全剂量 描述在给药1.5月，3月及恢复期进行了脏器系数、病理组织学检查 -病理报告：3月处死1/2动物 余4周后处死 - 提供了一份病理报告- 时间？ XXX注射剂 大鼠和犬试验 - 病理学检查 仅高剂量和对照组的19个组织脏器 仅进行了大鼠每组10只、犬每组2只 仅占动物数的一半 给药结束时未对全部动物进行检查 XXX 注射剂 急毒：明显的肝、肾毒性 长毒： - 大鼠高剂量：肝毒性，血清Mg++升高（可能影响心脑血管）。多组织病理改变，尤其肾脏 - 比格犬：肝毒性 - 给药5天局部有刺激性 浓度、剂量相关性？ 处方：千里光（吡咯里西啶类生物碱） 长期毒性试验的综合评价 阐述动物选择和剂量设置、给药途径、给药频率和周期依据 描述毒性发生动物数、反应强度、 在何剂量、何时对某系统、器官或指标的发生毒性反应、毒性可逆程度和恢复时间、死亡剂量和动物数、病理组织学反应程度、靶组织/器官。无毒性反应剂量水平(NOAEL)。关注毒性反应与剂量效应间的关系。 关注评价结果与立题的相关性 9.5制剂安全性试验 提供本品的制剂安全性试验研究资料。　 附件2： 4.制剂安全性试验主要包括刺激性、过敏性、溶血性试验。过敏性试验至少应进行全身主动过敏试验和被动皮肤过敏试验。刺激性试验、溶血性试验应根据临床使用的需要，对稀释溶液的种类、给药浓度、给药速度进行考察。 中药、天然药物注射剂的变态反应 与其中含可引起变态反应的致敏原物质如绿原酸及有致敏作用的强佐剂效应物质：如人参、刺五加等可疑致敏成分高度相关 2002-2006年 SFDA CDR发布的10 期《药品不良反应信息通报》 涉及清开灵、双黄连、葛根素、川琥宁、参麦等7 种中药注射剂的不良反应 过敏性、刺激性、溶血试验等 各试验使用的动物/细胞等、给药途径、频率、毒性反应表现。毒性反应出现的动物数、毒性反应出现时间、反应强度、毒性可逆程度和恢复时间、出现死亡的剂量和数量、刺激性试验的病理组织学结果等。 结合功能主治/适应证评价临床使用的可行性。 注射给药 全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA） 其他方法 过敏性试验