固体微粉化.docVIP

　固体分散技术是指制备制剂时固体药物，特别是难溶性药物的分散技术。制剂中难溶性药物的释放一吸收与药物的分散状态关系极为密切，对其释放一吸收影响很大，以一般的粉碎方法制得的粗分散状态的粉末，往往生物利用度很低、这就需要通过改变剂型、处方组成和工艺过程等方法来改变药物的分散状态，或通过改变用药途径来达到提高药物生物利用度的目的。然而对于难溶性药物口服固体制剂来说，药物在制剂中的分散状态是主要影响溶出与吸收的因素，可改变这样的规律，如防冠心病的苏合香滴丸起效时间为2-3分钟，而原粉胶囊剂起效时间却长达10～20分钟，这是由于改变了组成（加入载体）和工艺之故，当然，若以滴丸的同样组成，制成粉末后装人胶囊会比滴丸有更好的效果。另外，单从改变粉碎技术（工艺）使原粉达到微粉化（几个微米）也能成倍提高溶出一吸收的速率和程度，但较加有载体者又大为逊色。 　　难溶性药物的固体分散技术，目前主要有：药物微粉化、制成粉状溶液或溶剂沉积物、制成固体分散体三大类。 　　一、药物微粉化 　　（一）机械粉碎法　固体药物的粉碎过程，就是用机械方法来增加表面积，即是机械能转变成表面能的过程，这种转变是否完全，直接影响粉碎的效率。极性药物的晶形均具有相当的脆性，较易粉碎至微小晶体。而难溶性药物大多属于非极性晶体物质，则难粉碎至微小晶体。这类物质缺乏脆性，当施加到一定的机械力时，易产生变形而阻碍了它们的粉碎。同时这类物质有较强的内聚力来平衡外加机械力，主要有这两方面的原因来阻止药物在一般粉碎器械的机械力下达到微粉化，必须使用流能磨等特殊粉碎设备进行粉碎，使粉末粒径小至几个微米以下。 　　1. 气流粉碎器或流能磨（fluid energy mill）系利用高速弹性流体（空气或惰性气体），使药物在颗粒之间或颗粒与室壁之间碰撞而产生强烈的粉碎作用，气流的压力在 200～2000kPa之间。粉碎的药物可同时进行分级，可得Sμm以下均匀的微粉。 　　2.球磨机或胶体磨　利用药物在磨中与撞击作用而将药物粉碎，且配合恰当的液体（如水）进行加液研磨以降低裂隙中分子间的引力而使继续粉碎至微粒，胶体磨能将药物粉碎至小于1μm的直径的微粉。 晶型与制剂的稳定性有关。混悬剂、乳剂、软膏剂中药物晶型选择不当，会造成活性成分不均匀分布，以致产生砂砾、沉淀、颗粒长大、剂型破坏等严重现象，用不适当的晶型配制的醋酸可的松混悬液，可导致结块。?在一定的条件下晶型之间可以互相转化。利福平分别用乙醇、丁醇、丙酮结晶，可以得到相应的ＳＶ１型、型和型，其中ＳＶ１型的溶解速率比其他两种晶型小，体内的生物有效度只有型和型的１／３。新生霉素混悬剂中有效的无定型在放置过程中容易转变成无效的结晶型，加入甲基纤维纱，可阻止转化。制剂的制造工艺，诸如熔融、冷却、研磨、加压等工序均有可能引起晶型发生变化。磺胺－５－甲氧嘧啶结晶型经研磨，能转变成型。?因此，正确选用同质异晶体，对改善药物制剂的物理和化学稳定性，增加药物的溶解度和溶出速率，对制剂的生物利用度和疗效均有重要意义。Ｈaleblian等人主张，在确定剂型前应象测定其他物理特性一样来控制药物的同质异晶体。在选择结晶溶剂、制剂生产工艺条件时，应注意使药物晶型朝着有利于显示药效的方向变化，或防止有效晶型的转化。?测定晶型可采用Ｘ－射线粉末衍射法、热分析技术、红外光谱法、偏光显微镜和电镜等。?溶解度和溶解速率：药物只有溶解后方能被吸收。多数药物的溶解度和溶解速率与药物的吸收有明显的统计学相关性。一般总是希望，用药后能很快吸收，迅速秦效。对固体制剂来说，要求药物有较大的溶解度和溶解速率。难溶性和溶解速率小的药物，从固体制剂中溶出缓慢，溶解成为药物吸收的主速过程，这时溶解速率直接影响药效出现的快慢、强弱和维持的时间。一般认为，药物的溶解度低于１％和溶解速率小于1.0mg/min(cm2)都存在吸收和生物利用度问题，需要通过剂型研究改善提高。药物的溶解速率与其总表面呈比例关系。增加药物表面积，可通过微粉化或制成固体分散剂。灰黄霉素微粉化后能增加溶解速率和胃肠道吸收，使疗效提高一倍。尼莫地平与聚乙二醇（ＰＥＧ）６０００作成固体分散剂，体外溶出度比原药粉增加４－８倍。联苯双酯的ＰＥＧ－６０００固体分散剂，在人体的生物利用度比１００目片剂和微粉片剂分别提高２.３７和１.８７倍，临床剂量比片剂降低２／３。药物与聚乙烯吡咯烷酮（ＰＶＰ）制成共沉淀物，使药物失去晶形结构成为无定形，能提高溶解度；磺胺甲基异恶唑－ＰＶＰ共沉淀物的溶解度比原药提高４倍；黄芩甙－ＰＶＰ共沉淀物的溶解和溶解速率明显高于黄芩甙。将药物作成盐类也是增加溶解度和溶解速率的常用方法，新生霉素制成钠盐后，口服疗效比游离酸大５０倍，甲苯磺丁脲钠在中性介质中的溶解速率比游离酸快３００倍。少数情况，如改变药物的味道或延缓吸