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控制发酵过程的化学参数 ●pH值 ●基质浓度 ●溶氧量 ●氧化还原电位 ●目标物浓度 ●废气中的[O2]和[CO2] 控制发酵过程的生物参数 ●菌丝形态 ●菌体浓度 实例2: XX霉素提取工艺流程 工艺流程图: 发酵液 ↓加草酸酸化至pH3 ↓加HCl、丙酮 板框过滤 结晶 ↓ ↓ 滤液 过滤 ↓调pH6.5 ↓60℃以下 上柱吸附 烘干 ↓滤液在柱中滞留 时间20分钟 ↓ 饱和树脂 包装 ↓ 去离子水漂洗至无色 ↓ 洗脱 ↓1N HCl 洗脱液浓缩 ↓50℃左右，740mmHg 浓缩液 ↓50000r/ml以上 除盐 ↓ 过滤 提取精制的中间体质量标准及检测方法 中间体名称 控制项目 检测方法 滤液 澄清透明，无任何沉淀 pH6.8—7.0 效价1800u/ml左右 目测 pH计 生测 解析液 澄清，色泽较浅 活性部分pH接近中性 酸性部分小于10% 混合样单位大于10000u/ml 目测 pH试纸 生测 脱色液 澄清透明，基本无色，无活 性炭微粒pH5.0 目测 pH计 浓缩液 无杂质及异物效价3.5—5万u/ml 目测 生测 结晶液 澄清透明，无毛、点、异物，无菌 目测 菌落培养 滤后粗品溶解液 澄清透明，无毛、点、异物，无菌 目测 菌落培养 植物提取药在制备工艺中应注意的问题 植物提取药: 一般指从植物中提取得到的化学单体，如葛根素、山莨菪碱、秋水仙碱等。 涉及动植物提取的化学原料药审评要点 : –动植物原材料的来源及质量控制 –提取工艺研究及过程控制 例1: 苦参总碱（提取） * 本品提取工艺直接套用文献工艺，没有提供工艺条件和参数的考察与优化研究资料，无法评价所用工艺的合理性。 * 本品为多组分混合物，未进行充分研究以说明本品组分组成及含量与已上市同品种的一致 性。同时，本品纯度较低，未对除苦参碱及氧化苦参碱外的其他不明成分进行研究和控制。 * 稳定性研究中未对降解产物进行考察，研究结果不能充分反映药品的稳定性。 例2. XXXX 以毛茛科植物XXXX的干燥块根为其始原料。经粉碎，加入10%的碳酸钠研磨均匀，再用90%的乙醇浸泡，过滤浓缩，提取，再加入氨水碱化，丙酮提取，浓缩，与等摩尔的酸成盐即得成品 粉碎工艺路线及参数的研究 确定粉碎的方法 混合粉碎还是单独 确定粉碎的设备 确定粉碎的程度 使用药典筛号 粉末细度 采用特殊方法微粉化 提取工艺参数的研究 正交实验法 正交试验因素水平表 水 平 因 素 A B C 提取时间（h） 溶剂用量（倍） 提取次数（次） 1 1 6 1 2 1.5 8 2 3 2 10 3 方差分析表 方差来源 离均差平方和 自由度 方差 F值 显著性 溶剂用量A 30.5942 2 15.29