计算机辅助药物设计之CoMFA法.doc

计算机辅助药物设计之CoMFA法 Co-MFA法是Cramer等【1】在1988年提出的一种3D-QSAR方法，现已成为最具代表性的3D-QSAR方法。CoMFA是在分子水平采用分子场研究分子性质，主要研究药物与受体非共价相互作用时的静电场和立体场的力场分布,把它们与生物活性定量地联系起来,既可以推测药物分子的某些性质,又可依此建立一个模型来设计新化合物,并定量地预测其药效强度。CoMFA的基本步骤可概括为:(1)确定各化合物的药效构象,依据合理重叠规则,把它们重叠在一个包容全部化合物分子的空间网格上;(2)使用一个探针比如带一个单位正电荷的甲基计算相互作用能,这一步将产生一个基于Lennard-Jones 6-12势的立体相互作用能和一个基于Coulombic势的静电相互作用能,这些作用能即构成CoMFA描述子矢量;(3)用偏最小二乘法(partialleast square,PLS)确定可区分被研究化合物活性的最少网格点(以立体阻障、静电势、疏水性相互作用表示),进而建立各分子生物活性与相互作用能的3DQSAR模型;(4)作CoMFA系数图,从系数图上可以清楚地看出哪些地方场强对生物活性影响最大,据此可以设计具有更强生物活性的新化合物。 下面将给出CoMFA在药物三维定量构效关系中的研究应用和在指导药物分子设计方面的具体实例。 第一题 李博【2】等人曾用CoMFA法来研究螺环吲哚类 MDM2 抑制剂的定量构效关系。（背景知识：螺环吲哚类 MDM2 抑制剂可用于治疗癌症）该课题组研究了 21个螺环吲哚类化合物与MDM2蛋白的相互作用, 建立了相关预测模型，并且得到了多个三维等值线图，CoMFA模型交互验证相关系数q2为 0.573，非交互验证相关系数r2为0.948，说明该模型的可靠性高，可用于指导药物分子设计。 研究对象：螺环吲哚类化合物 研究目的：建立螺环吲哚类 MDM2 抑制剂的定量构效关系的模型，用于指导该抗癌药物分子的设计。 聂晶【3】等人将几种改进的CoMFA方法用于血小板活化因子的拮抗剂的研究。（背景知识：血小板活化因子，又称PAE, 是一种磷脂递质，可引起多种病变。鉴于PAE多种病理生理活性，PAF拮抗剂可以拮抗或阻断PAF与受体结合，对涉及PAF生成过多的疾病具有治疗意义。）分别为传统的CoMFA方法，交叉验证R2引导的区域选择法(q2-GRS )、全取向搜索法( AOS)、全空间搜索法(APS)以及比较分子相似性指数分析法( CoMSIA)。最终发现使用改进后的基于CoMSIA方法的AOS或APS作为常规方法，以保证 q2值的可重复性，也可以解决化合物的空间取向的影响问题，使得CoMFA的结果具有可比性，对提高CoMFA分析的可信度极有帮助。 研究对象：血小板活化因子的拮抗剂 研究目的：通过比较几种改进的CoMFA方法来寻找出更具有可靠性更具有实用意义的预测模型用于药物研发。 何峰【4】等人进行了抗肿瘤药鬼臼毒素衍生物构效关系的研究。（背景知识：鬼臼毒素是从小檗科鬼臼属植物鬼臼中提取得到的具有很强抗肿瘤活性的天然物质，由于它有严重的毒副作用，人们对其进行了大量的修饰改造工作，希望得到具有强药效的药物分子.）该课题组先在Sybyl 6.5软件上构建分子，再进行分子动力学计算及分子力学优化得到每个化合物最低能量构象，最后把优化后的分子低能构象叠合后用偏最小二乘法进行交叉验证，分子场计算选用sp3杂化带一个单位正电荷的C原子为探针原子，当相关系数大于0.5时，则进一步用最佳主成分数进行非交叉验证，最终得到一个交叉验证值等于0.504，最佳主成分数为5，非交叉验证值为0.981，标准误差0.097空间场和静电场能比例为0.631/0.387的模型。该课题组还给出了直观的系数等势图，直观的表达了影响分子药物活性的立体特征以及静电势特征。 研究对象：鬼臼毒素衍生物 研究目的：对鬼臼毒素衍生物进行了CoMFA分析及量子化学计算，获得比较理想的模型，为寻找活性更高的药物提供理论依据。 石炳兴【5】等人对紫杉醇衍生物的三维定量构效关系进行了研究。（背景知识：紫杉醇是一类抗肿瘤药物,但是它的资源匮乏，对正常细胞有毒副作用且其水溶性极差，限制它的应用，因此人们致力于紫杉醇衍生物的研发来寻求抗癌药物）课题组成员选88个紫杉醇类似物作为建立模型的训练组,另选10个作为模型的验证组，通过CoMFA的方法得出模型，通过预测，筛选出了一些具有高活性且有较高水溶性的紫杉醇类似物。 研究对象：紫杉醇衍生物 研究目的：用CoMFA方法预测并筛选出有望成为高活性的药物分子，再研究其药物分子的合成，可大大加快该抗癌药物的研究进程。 陈锦灿【6】等曾研究抗癌性AHMA衍生物的三维定量构效关系