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国内外超说明书用药的现状及其启示 超说明书用药(off-label uses)又称药品未注册用药，是指药品使用的适应证、应用人群、给药方法、给药途径或剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用药。超说明书用药并不意味着其有效性和安全性缺乏科学依据。一般来说，药品上市后即可依据药品说明书要求在患者中使用，但当药品缺乏某适应证、用法、使用人群等临床试验结果，而临床治疗又必须使用时，医生可根据患者临床情况将药品“外推”使用。此外由于新药审批时间过长，对药品补充申请及特殊人群用药尚缺乏明确规定等原因，使得超说明书用药情况在国内外非常普遍[1]。有研究显示，常用药品处方中，约有21％属于超说明书用药，其中仅27％有循证医学证据支持其用药的有效性和安全性[2]。超说明书用药在满足临床治疗需要、填补治疗空白的同时，也引发了一系列问题和思考：引发医疗纠纷如何处理，涉及费用保险如何补偿，如何立法并有效监管并促进其更安全等。本研究通过介绍国内外超说明书用药的管理现状并进行思考，旨在为超说明书用药提供有意义的借鉴。 一、超说明书用药涉及人群 超说明书用药可见于医疗机构的任何科室，尤以肿瘤患者、儿童和孕妇等特殊人群居多，这与新药临床试验时缺乏上述人群相关研究以及制药企业对其重视程度不足、缺乏药品研发动力等有关。 (一)肿瘤患者：在肿瘤治疗过程中，半数以上的化疗药物存在超说明书用药情况。2008年美国的研究显示，80％的肿瘤科医生有超说明书用药的经历。与其他专科医生和患者比较，肿瘤科医生与患者更易面临“无药可用”的困境，因此他们更愿“冒风险”超说明书用药。事实上，肿瘤治疗中发生的超说明书用药情况可能远高于文献报道。将三环类抗抑郁药物用于治疗肿瘤所致的疼痛，已是一种常见的超说明书用药。 (二)儿科患者：2013年美国学者针对儿科患者超说明书用药的研究显示，住院患儿比例高达36％。在超说明书用药的患儿中，94％的患儿存在1种以上的超说明书用药；患儿年龄越小，住院时间越长，发生的比例越高[3]。2013年意大利学者针对新生儿用药情况的分析显示，每名新生儿平均接受3种药物治疗，374％属于超说明书用药。儿科患者常见的超说明书用药品种包括抗抑郁药物、抗菌药物、镇痛药物、吸人性支气管扩张剂、抗惊厥药物和质子泵抑制剂等。德国学者的研究显示，抗抑郁药物比例最高达85％；其次是抗菌药物 (25％)和镇痛药物(09％)。2013年我国学者发表的一项研究显示，与其他年龄段患儿比较，出生0～27天患儿发生超说明书用药的比例最高；神经系统、呼吸系统用药和中药是最易发生的3类药物[6]。与常规用药比较，儿科患者超说明书用药所致的不良反应发生率显著升高[7]。 (三)老年患者：药物临床试验中，以老年患者为研究对象的较少，超说明书用药情况在老年患者中非常普遍。老年患者常同患多种疾病、同服多种药物，使得老年患者超说明书用药情况更为复杂。最普遍的即是将抗精神病药物超说明书用于谵妄和痴呆的治疗。英国学者的研究显示，84％老年患者存在超说明书用药情况。在加拿大，24％无明确精神疾病诊断的患者存在抗精神病药物超说明书用药情况[8]。在美国第2代抗精神病药物在老年患者中超说明书用药的比例更是高达86％[9]。老年患者长期超说明书使用抗精神药物，且缺乏医生和临床药师对其使用的安全性和有效性进行有效监控，极易发生药物不良反应。除抗精神病药物外，老年患者其他常见的超说明用药包括抗惊厥药物(比例高达83％)、抗抑郁药物[10]。 (四)孕妇患者：英国研究显示，17694张受调查的孕妇用药处方中共包含235种不同药物[11]。其中57种药物(24％)和3363张处方(19％)超说明书用药情况是安全的；有138种药物(58%)和9722张处方(55 %)的超说明书用药情况是应慎用或禁用的。研究者根据美国食品药品监督管理局(Food Drug Administration，FDA)发布的药品安全信息并综合临床医生建议，对所有孕妇超说明书用药的安全性进行评估，列出孕妇超说明书用药高危药品共38种(16％)，占全部处方的l0％(1735张)。 二、超说明书用药涉及的问题 (一)法律问题：药品说明书是处理医疗纠纷的主要法律文件，具有明确的法律效力。超说明书用药存在一定的法律风险，是医生和药师面临的两难情况。目前世界各国对此可能引发的用药安全问题缺乏相关的法律和法规。因此一旦超说明书用药给患者造成了伤害或引发意外结果，将存在较大争议。在美国除某些精神类控制药品如阿片类药物外，有文献或循证医学证据支持的超说明书用药并不是违法的。 《FDA食品、药品和化妆品法案》禁止制药企业开展超说明书用药相关的市场行为。《FDA现代化法案》修改了相关条例，制药企业可在临床医生要求下，为他们提供超说明书用药的宣传资料[12]。美国