10间接性激发试验进展.doc

第十章 间接性支气管激发试验的研究进展 广州呼吸疾病研究所 郑劲平 一．气道反应性与支气管激发试验 气道高反应性的发生机制有许多学说，其中最为重要的是气道炎症学说。气道反应性增高（如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD））的病人在病理检查时常有气道炎症存在的证据，包括粘膜上皮损伤、纤毛脱落、上皮下神经末梢裸露、气道腺体增生和杯状细胞增生、支气管腔内分泌物增多、基底膜增厚、平滑肌增生、炎性细胞浸润等，严重者可有气道重塑。气道高反应性是哮喘等气道疾病的特征，测定气道反应性有助于对这些疾病的诊断和治疗。 支气管激发试验主要适用于协助临床诊断气道反应性增高，尤其是对支气管哮喘的诊断，此外，激发亦用于对气道高反应性严重度的判断和治疗效果的分析，并可用于对气道疾病发病机制的研究。 二．直接支气管激发试验与间接支气管激发试验的概念及作用机制 （一）直接支气管激发试验： 我们需要客观的检查如气道激发试验来诊断哮喘。但由于历史原因，大多数支气管激发试验的研究均采用组织胺或乙酰甲胆碱作为激发剂刺激气道。组织胺和乙酰甲胆硷的作用相似，其效应细胞主要为平滑肌，直接作用可引起平衡肌收缩，但作用机制两者也不完全相同。前者为具有生物活性的介质，吸入后能直接刺激气道平滑肌收缩，同时也刺激胆碱能神经末梢，反射性地引起平滑肌细胞收缩；后者为胆碱能药物，吸入后直接与平滑肌细胞上的乙酰胆碱受体结合使平滑肌收缩。一般说来，平滑肌对这两种试剂相同剂量的刺激反应程度是一致的。但在使用较大剂量时，乙酰甲胆碱的副作用较组胺小。另外，组胺试验后有一短暂不应期，在此期间重复试验则支气管平滑肌不起反应，而乙酰胆碱则无此现象。组织胺、乙酰甲胆碱试验从上世纪50年代开始被应用于测定气道反应性。经过多年的发展，对这两种试验已积累了丰富的经验，近20年在临床和实验室中得到了广泛的应用，方法已标准化，且较为简单易行。方法包括2分钟潮气呼吸法、定量吸入法（Dosimeter），使FEV1较基线下降20％的累积激发浓度（PC20）或剂量（PD20）常用作气道反应性的定性及定量判断。组织胺和乙酰甲胆碱的吸入激发试验阳性阈值相似（按mg或umol计算），PC208～16mg/L或PD203.9～7.8umol。目前在国外乙酰甲胆碱更为常用，某些国家甚至禁用组织胺。而在我国，由于组胺较易获得，且价格低廉，所以仍较为常用。我们曾作了两者的对比试验，发现两者作为刺激原引起的反应作用相似，均无明显不良反应，可以互相代替使用。 尽管组织胺及乙酰甲胆碱开展较为广泛，但其应用仍有一定的局限性。直接支气管激发试验的优点是敏感性高，对现患哮喘诊断的敏感性几达100％，但对哮喘诊断的特异性则较差，有报道PC20组织胺8mg/ml的准确度低于50％。直接激发试验也不能区分运动性哮喘及判断其严重性、与哮喘气道炎症的关系不够密切，不能区分气道高反应性与气道重塑、对激素治疗效果的评估不准确等。非哮喘的气流受限（如COPD）对组织胺或乙酰甲胆碱激发试验也呈阳性反应，但其反应强度低于哮喘者。因此直接激发试验并不能很好地区分这些气道疾病。为此，近年来人们重新关注用于评估气道高反应性的其它方法。 （二）间接支气管激发试验： 间接性支气管激发试验的概念源于上世纪80年代末期。组织胺和乙酰甲胆碱是直接的气道平滑肌的激发剂。相比较而言，间接性支气管激发试验则主要通过活化细胞（尤其是炎症细胞及神经细胞），使其释放细胞介质或细胞因子而引起继发性的气道收缩。常用的间接性激发试验有生理性刺激如运动激发试验、高通气激发试验、渗透压改变激发试验（高渗盐水、蒸馏水），药物刺激如腺苷、心得安、阿司匹林激发试验等，以及特异性抗原刺激如尘螨、花粉、动物皮毛吸入等激发试验。 运动激发试验：由于通气量增大，气道表面水分蒸发而失去水分，使气道表面的温度改变和渗透压改变，细胞萎缩，引起一系列复杂的细胞生化变化，而引起气道收缩。气道收缩降低通气量，是自我平衡调节的一种反应。对于上皮细胞、炎症细胞如肥大细胞、血管内皮细胞及感觉神经细胞，这些生化改变可能刺激细胞介质的释放，涉及的炎症介质包括组织胺、前列腺素（PG）D2、白细胞三烯（LT）等，神经递质有乙酰胆碱、速激肽等。这些介质的作用可能引起进一步的介质如白细胞介素（IL）－8、中性粒细胞活化因子等的释放，速激肽也参与到运动诱发哮喘的发生中。渗透压的改变本身也可能影响感觉神经细胞。 其他物理刺激如等CO2过度通气激发试验、非等渗液体（高渗、蒸馏水等）吸入激发试验等的发生机制也类似。 腺苷吸入激发试验：其作用主要通过作用于特异性的腺苷受体，肥大细胞受到刺激进而引起介质的释放，导致气道收缩。腺苷吸入后气道灌洗液中的组织胺含量明显增高，LT、PG也参与其中。腺苷受体有4个亚型，即A1、A2A、A2B和A3，目前研