结直肠上皮性肿瘤_培训课件.ppt

结直肠腺癌 居男性恶性肿瘤第4位，居女性第3位，男性发病略高于女性 发病年龄40岁后多发 部位多位在于乙状结肠、直肠 结直肠腺癌 肠上皮来源的恶性上皮肿瘤 肿瘤穿透粘膜肌层至粘膜下层时，会发生转移。 大体标本分型： 外生型、溃疡型、缩窄型、弥漫浸润型 组织学分型 粘液腺癌 印戒细胞癌 髓样癌 锯齿状腺癌 筛状粉刺型腺癌 微乳头状腺癌 腺鳞癌 梭形细胞癌 未分化癌 多叶状粘液湖，可见恶性上皮 肿瘤早期就可通过淋巴管或者血管扩散，导致淋巴结及多系统转移。尽管结直肠粘膜中存在淋巴管，仅当肿瘤突破粘膜肌层累及粘膜下层时才会发生淋巴管扩散。 肿瘤累及肠系膜形成卫星结节，不伴残余淋巴结结构的类别给予明确，它可能是非连续性扩散、血管浸润的血管外扩散或完全取代淋巴结的结果，等同于淋巴结转移；无淋巴结转移情况下，术后辅助化疗会取得较好效果。 结直肠微卫星不稳定性（MSI） 微卫星是指1-6个单一核苷酸的简单重复序列，有更高的突变率，因为DNA聚合酶串行在这些序列上，尤其容易出错，一旦错配修复基因（MMR） 失活， 不能纠错， 便发生微卫星不稳定（MSI） 。 MMR系统相关基因有MLHl、MLH3、MSH2、MSH6、PMSl和PMS2，通常以二聚体形式识别和修复DNA复制发生的错配。约15％结CRC患者存在MMR功能缺失。 当MLHl、MSH2、MSH6、PMS2基因启动子发生获得性甲基化或者MMR 基因发生点突变时就造成错配修复基因缺陷和MSI，导致多种抑癌基因如TGFR-β2 和编码BAX蛋白的基因失活，以及癌基因的活化如Braf 基因，从而促进结CRC的发生。 大约 10%-15%的散发性CRC起因于MSI途径。 在DNA复制的过程中，会随机发生错误 点突变 插入/缺失 错配修复系统（MMR）发挥修复功能 修复DNA复制过程中发生的随机错误 MMR缺失，会导致具有MSI的肿瘤发生 错配修复基因/蛋白 MLH1 MSH6 MSH3 PMS1 MSH2 PMS2 MLH3 DNA错配修复系统 MLH1 缺失 表达 NCCN 指南（2015）：结直肠癌中建议检测MSI NCCN Guidelines version 1.2015 Colon Cancer 指南建议所有70岁以前的结直肠癌患者都应检测MMR蛋白的表达水平。 林奇综合征性结直肠癌需要常规筛查（IHC/MSI）。 PCR检测 标志物没有发现异常，判定为微卫星稳定性（MSS）；如果有一个标志物或低于40%的标志物显示异常，则被认定为低水平微卫星不稳定性（MSI-L）；当测试标志物的40%或超过40%异常时，被认定为高水平微卫星不稳定性（MSI-H）。 免疫组化检测 只要出现细胞核着色阳性，即可判定阳性表达；当4个均阳性，判定为MSS；当只有一个缺失时，则被认定为MSI-L；当2个或以上缺失时，被认定为MSI-H。 结直肠癌的化疗而言，有大量研究表明MSI状态对于决定结直肠癌患者是使用5-FU还是伊立替康治疗很重要。 MSI-H患者术后 5-FU治疗无明显统计学意义，相反5年生存率低于那些仅接受手术治疗的患者，MSI比MSS的患者对伊立替康治疗更为敏感。 林奇综合征（Lynch Syndrome） 林奇综合征（Lynch Syndrome）/遗传性非息肉性结直肠癌HNPCC鉴别诊断的重要性: 遗传性，且多伴有其他类型癌症 早期的癌症筛查（林奇综合征的发病年龄平均为45岁，而散发性肠癌的发病年龄平均为67岁），可及早诊断和治疗 林奇综合征中的突变基因 散发型的微卫星不稳定性结直肠癌 MLH1启动子高度甲基化导致的MLH1蛋白表达缺失。 MMR突变基因 突变频率 染色体位置 MLH1 40% 3p21 MSH2 40% 2p21 MSH6 ~10% 2p16 PMS2 ~5% 7p22 免疫组化染色结果 * Sepulveda, AR, The Importance of Microsatellite Instability in Colonic Neoplasms, Medscape MLH1和PMS2为一对异质二聚体，MLH1的缺失肯定伴有PMS2的缺失 MSH2和MSH6为一对异质二聚体，MSH2 的缺失肯定伴有MSH6的缺失 NCCN 指南（2015）：结直肠癌中建议检测MSI NCCN Guidelines version 1.2015 Colon Cancer 指南建议所有70岁以前的结直肠癌患者都应检测MMR蛋白的表达水平。 林奇综合征性结直肠癌需要常规筛查（IHC/MSI）。 RAS基因家族 RAS基因是人体肿瘤中常见的致癌