01手性药物安评-刘晶概述.ppt

手性药物安全性评价心得体会 刘晶 江苏省药物安全性评价中心 2015.06，海口 手性药物 概述 1 特点 2 研发现状 3 安全性评价 4 结语 5 1.概述 手性药物是指分子结构中含有手性中心或不对称中心的药物，它包括单一的立体异构体、2个或2个以上立体异构体的混合物。 像左手和右手一样，看起来相似，但不能重叠。 手性药物市场逐年扩大，手性药物已经成为新分子实体研究开发的重要方向。 机遇与挑战 2.特点 在人体内环境中，很多内源性大分子物质,如酶、载体、受体、血浆蛋白和多糖等都具有手性特征。 手性药物对映体与生物大分子间相互识别、相互作用的立体选择性导致了手性药物的药动学、药效学和毒理学的差异，体现在对映体的药理活性和毒性作用的质和量的不同。 2.特点 1)药物的药理活性完全或主要由其中的一个对映体产生。 对映体药理、毒理活性的多样性 2.特点 对映体药理、毒理活性的多样性 2)两个对映体具有完全不同甚至相反的药理活性。 2.特点 对映体药理、毒理活性的多样性 3)一个对映体有严重的毒副作用。 驱虫药四咪唑的右旋体具有导致呕吐的副作用 2.特点 对映体药理、毒理活性的多样性 4)两个对映体的药理活性不同，但合并用药有利。 2.特点 对映体药理、毒理活性的多样性 5)两个对映体具有基本相同的药理活性。 3.研发现状 立题依据 1、增效和/或减毒 2、选择药代动力学特征具有优势对映体 1).理化性质的对比 4.安全性评价—全方位的对比研究 PH值 溶解度 光稳定性 热稳定性 消旋体PH=11.5 CHL003 PH=10 对动物的刺激性 血管损伤 进入临床研究可能性 2)药代（毒代）动力学对比研究 丰富和解释单一对映体研发的立题依据、优化剂量、制定给药方案具有重要的意义。 国际上早已将PK（TK）研究贯穿整个新药研发始终。但国内对其重要性认识不足，往往提供的信息较少。 4.安全性评价—全方位的对比研究 4.安全性评价—全方位的对比研究 PK研究 1 考察手性拆分后一对映体转化为另一对映体的程度是否显著 3 支持毒性研究剂量设计、动物种属选择 2 从吸收、分布、代谢、排泄等方面对R/S/RS三者进行全面的对比研究 消旋体药效学、药动学研究中个体差异大，甚至出现无法解释的结果，往往是由于对映体间的代谢差异以及相互作用造成的。 获取R/S/RS暴露（Cmax、AUC）信息，解释毒性发现 毒性研究剂量下是否会发生消旋化 比较药效、毒性、药代和临床拟用暴露量，评估受试物的安全范围 1 2 3 4.安全性评价—全方位的对比研究 TK研究 3）单次及重复给药毒性对比研究 与消旋体和/或劣势对映异构体进行比较研究。 实例：如某治疗糖尿病周围神经病变的药物，药效学研究发现右旋体是发挥药理活性的优势对映异构体，左旋体无药理活性但亦未发现毒副作用。 比格犬单次给药毒性研究发现左旋异构体毒性远大于右旋。因此重复给药4周毒性研究，除桥接消旋对照组外（剂量同高剂量组），增设左旋对照组（剂量同中剂量组）。结果中剂量组动物未见毒性反应，左旋对照组出现毒性反应。 4.安全性评价—全方位的对比研究 立体依据由增效变为增效+减毒。 4.安全性评价—重视供试品检测 配制后稳定性存在差异 一般仅为数小时，勉强满足毒性研究给药的需求。 实例：试验开始前供试品检测发现稳定性仅20min，——对光极其不稳定，配制及存放全程避光后稳定性满足要求，同时将给药场所照明更换为去紫外光源，药物毒性明显高于委托方提供的毒性研究结果。 4.安全性评价—增设指标及追加试验 新指导原则要求越来越高，为了获取更全面的信息以及更好地解释毒性发现，增设检测指标或是追加试验也是必不可少的。 实例：某手性药物血浆消除半衰期仅为10min~30min（犬、大鼠），药代动力学研究发现其在部分脏器、骨骼肌和坐骨神经中存在蓄积的倾向。因此重复给药末期解剖时，留取心、肝、脾、肺、肾、脑、坐骨神经、脊髓等组织器官，通过测定药物在组织器官中的含量以考察其是否在组织中存在蓄积，在何组织中蓄积，以及是否与毒性靶器官存在关联。 针对受试物主要作用于神经组织，设计了多项追加研究，以期能发现其毒性作用机制、更好的解释毒性发现。 手性药物安全性评价心得 1、全面获取已有信息，督促委托方及早进行并提供药代动力学、药效学比较研究结果，降低诸如体内相互转化程度高或拆