CN2003101051977-微囊制剂组合物腹腔灌注防止癌扩散的应用-申请.docxVIP

代理人 代理机构 公开（公告）日 2005.06.01公开（公告）号 CN1621032主分类 A61K9/50微囊制剂组合物腹腔灌注防止癌扩散的应用发明（设计）人 刘继东;杨宇春;唐世军;宋长海地址 110027|辽宁省沈阳市沈阳经济技术开发区3号街12甲-4号申请（专利权）人 沈阳滴眼剂研究有限公司申请日：2003.11.26申请号：CN200310105197.7（19）中国人民共和国国家知识产权局（12）发明专利申请（10）申请公布号 CN1621032（45）申请公布日 2005.06.01（21）申请号 CN200310105197.7（22）申请日 2003.11.26（71）申请人 沈阳滴眼剂研究有限公司地址 110027|辽宁省沈阳市沈阳经济技术开发区3号街12甲-4号（72）发明人 刘继东;杨宇春;唐世军;宋长海（74）专利代理机构 代理人 （54）发明名称 微囊制剂组合物腹腔灌注防止癌扩散的应用（57）摘要 本发明涉及一种防止腹腔癌扩散的控释微囊制剂及其腹腔灌注应用技术，应用于癌症组织切除手术后灌注腹腔内，使其均匀分布各组织器官，定时定量释放药物，控释时间在7-14天，可有效防止癌细胞扩散和抑制已转移到腹腔其他部位的癌细胞的生长。其核心技术有三个方面：控释微囊的制备，溶剂的选择，腹腔灌注技术。制备控释微囊有三种方法，即熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法。选择适宜的溶剂是腹腔灌注成败的关键，依据不同的病症，不同的药物类型，不同的灌注组织器官而定。利用控释微囊制剂的控释和缓释特点，辅以适宜的溶剂，在癌症手术切除后灌注腹腔内，延长药物的作用时间，增加其生物利用度。本发明采用控释微囊与腹腔灌注相结合的应用技术，即控释微囊与适宜的溶剂混合后在腹腔内灌注，三者密不可分。权 利 要 求 书1.微囊制剂组合物腹腔灌注防止癌扩散的应用，即控释微囊与适宜的溶剂混合后在腹腔内灌注，三者密不可分；①本发明所涉及的控释微囊制剂可采用于下列药物制备微囊：顺铂、卡铂、昂丹司琼、环磷酰胺、甘磷酰芥、美法仑、洛莫司汀、苯丁酸氮芥、甲氨碟呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、丝裂霉素、阿霉素、阿克拉霉素、长春地辛、福美司坦等；制备微囊制剂常用的载体有：水溶性分散载体如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)、尿素、明胶、聚乳酸、壳聚糖、聚己酸内酯、甘油酯、聚原酸酯、有机酸(如枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸等)，水不溶性分散载体如乙基纤维素、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类材料和脂质类材料，肠溶性载体如邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、聚丙烯酸树脂类。控释微囊的制备有三种常规的制备方法，即熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法，分述如下：制备方法1(物理法)——熔融法：将药物与载体混合均匀，用水浴或油浴加热至熔融，也可将载体加热熔融，再加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体，将产品置于干燥器中，室温干燥，经1至数日即可粉碎。制备方法2(化学法)——溶剂法：将药物与载体同时溶于有机溶剂中，除去溶剂而得固体分散体。制备方法3(物理化学法)——溶剂-熔融法：药物与小量有机溶剂溶解后与融化了的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。微囊制剂中药物分散状态主要有分子状态、亚稳定态、无定型态、胶体状态、微晶或微粉状态等。②本发明所涉及的溶剂主要有：氯化钠生理盐水，磷酸盐缓冲溶液、硼酸盐缓冲溶液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲溶液以及葡萄糖、山梨酸、甘露醇、有机酸等的血浆等渗液。③微囊制剂在腹腔灌注的操作步骤及方式：即由临床医生将药物均匀喷洒在腹腔内相关组织器官的过程，以适当溶剂分散开来的药物微囊制剂，通常情况下以混悬液状态存在，微小的药物颗粒分散在溶剂中。根据不同的癌症病变部位，利用各种医疗手段，将药物溶液灌注于癌症部位或癌细胞可能扩散的组织器官表面或内部，并采取相应的防止药物流失的措施，且可使药物达到有效的病灶部位以发挥治疗作用。2.按照上述权利要求1所述的微囊制剂组合物腹腔灌注防止癌扩散的应用技术，其特征在于：含有下列药物成分的控释微囊制剂，按权利要求1所涉及的三种制备方法中的任一种方法制备，制剂中添加有权利要求1所涉及的载体中的任一种的控释微囊制剂：顺铂、卡铂、昂丹司琼、环磷酰胺、甘磷酰芥、美法仑、洛莫司汀、苯丁酸氮芥、甲氨碟呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、丝裂霉素、阿霉素、阿克拉霉素、长春地辛、福美司坦；以及上述制剂使用权利要求1所涉及的溶剂中的任一种混合后，腹腔灌注用于治疗和预防癌细胞生长及扩散的临床应用。3.按照上述权利要求1所述的微囊制剂组合物腹腔灌注防止癌扩散的应用技术，其特征在于：含有下列药物成分及按下列用量范围的控释微囊制剂：顺铂(治疗剂量100-1000mg)、卡铂(治疗剂量100-400mg)、昂丹司琼