化药品种技术转让审评具体要求解释.ppt

 杂质谱分析—由“个别控制”到“系统控制” *  质量标准--各种杂质的系统控制 杂质 各称 EP7.0 USP34 JP16 ChP2010 申报标准杂质控制限度 杂质A 消旋体≤0.2% / / ≤0.3% ≤0.1% 杂质B 消旋体≤0.2 / / / ≤0.1% 杂质C 消旋体≤0.2% ≤0.3% / / ≤0.1% 杂质D 消旋体≤0.2% / / / ≤0.1% 杂质E 消旋体≤0.2% ≤0.3% / ≤0.2% ≤0.2% 杂质F 消旋体≤0.2% ≤0.3% / / ≤0.1% 杂质G / ≤0.8% ≤0.4% ≤1.0% ≤0.5% 杂质H / ≤0.3% / / ≤0.2% 任何未知杂质 ≤0.1% ≤0.1% ≤0.1% ≤0.1% ≤0.1% 总杂质 ≤0.5% （异构体除外）≤0.5% ≤1.0% （异构体除外）≤0.5% （异构体除外）≤0.5% * 依据文献报道（国内外药典等）锁定基本杂质 依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质 基于结构特征，分析可能的降解产物 通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出 与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同 … 杂质来源的分析论证 —杂质谱分析的切入点 质量研究与质量标准 * 　　　　　　　　　　　　　　　 杂质研究的基本思路 质量研究与质量标准 * 五、稳定性研究部分 应提供受让方3批样品的加速及长期留样稳定性考察资料，并与转让方产品的稳定性数据进行比较，分析技术转让后产品的稳定性有无差异。 考察指标是否全面，涵盖杂质、溶出度、含量等。 加速和长期试验条件、考察时间跨度、取样时间点… * 根据变更对质量的影响程度及化合物的稳定性，一般应采用3批受让方样品进行6个月加速及长期留样考察，并与转让方产品对比考察。 重点关注CQAs（溶出度、杂质种类、杂质含量等）等项目的变化。 非注射剂品种，如转让前后样品均进行了6个月加速试验和至少6个月长期试验，各项指标与原稳定性数据无显著差异，则可沿用变更前的有效期，但最长为24个月 对于注射剂品种，满足上述条件的，有效期定为12个月。如与原稳定性数据不一样，则应根据新产地样品的长期试验结果确定有效期。 稳定性研究 * 如果转受双方产品的原辅料来源、处方工艺等保持严格一致，也可适当减少研究批次和研究时间。 518号文：药品处方、生产工艺、主要工艺参数、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、生产规模等与转让方保持严格一致，可无需提交稳定性试验资料，其药品有效期以转让方药品有效期为准。 稳定性研究 * * * * * * * * * * * * * * * * * * （3）注射剂灭菌工艺： 不认可无菌保证度不符合要求的注射液转让，如果注射剂的灭菌工艺不合理，应在技术转让的同时对灭菌工艺进行变更。 如：原将灭菌工艺为105℃灭菌30分钟，技术转让时，应变更为115℃灭菌30分钟等F0≥8的的灭菌工艺。 制剂处方工艺 * 4、关键工艺步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤与关键工艺参数控制范围和界定过程。 对转受双方生产过程的关键工艺步骤和各工序的质量控制指标是否相同进行评价，对关键步骤及其工艺参数的确定依据以及合理性进行评价。 制剂处方工艺 * 5、工艺验证 应对受让方生产的至少3批样品进行生产工艺验证，提供工艺验证方案和工艺验证报告。 应结合受让方产品工艺的变更情况对工艺验证结果进行评价。 关注转受双方的生产规模、主要生产设备是否发生改变，如改变，应提供其生产能力、操作参数，说明是否适宜于大生产规模并进行评价；证明受让方产品具有良好的稳定性，均符合自拟质量标准的规定。 制剂处方工艺 工艺验证的基本要素： 批号、批量、生产场所、生产设备 工艺条件和关键工艺步骤 关键工艺参数及工艺参数的可接受范围 中间体控制 各项检测的抽样方法及计划 检测方法 验证结果 * 制剂处方工艺 工艺验证的重点关注： 1、工艺验证的时间、场所、设备情况 2、生产工艺描述：应包括详细的工艺步骤和参数的控制 3、工艺验证的批次和批量： 至少为连续生产的三批； 批量与拟定商业化规模匹配； 批量与设备相适应 * 制剂处方工艺 eg.工艺验证的批量 应与设备的生产能力相匹配 风险：无法模拟真实生产的状态 * 设备 生产能力 混合制粒机 40kg 总混机 80 kg 验证批量 1万片 2kg（片重200mg） 不匹配！ 制剂处方工艺 重点关注： 4、工艺验证内容： 验证项目应依据确立的关键工艺步骤和参数范围以及变更内容合理设置 验证内容与工艺研究情况相匹配，结合工