胃肠激素的研究概况_1.docVIP

胃肠激素的研究概况 自Bayliss和Startling于1902年发现第一个人类胃肠激素——促胰液素(secr etin)以来，胃肠激素的研究大致经历了以下四个时期：消化生理时期(1902～)、 化学时期(1960～)、免疫时期(1970～)和基因研究时期(1980～)。近年来，胃肠激 素的发展非常迅速，它不仅涉及生理、生化、细胞生物学、分子生物学、神经学科 、免疫学等许多学科，而且在临床上日益显示出其重要性。已发现胃肠激素不仅存 在于消化系统，而且还存在于中枢神经系统，如原来认为只存在于中枢神经系统中 的肽，也在胃肠道中发现。现在胃肠激素已用于许多疾病机制的研究，并用于诊断 和治疗。本文就胃肠激素的研究及应用作一概述。 1　胃泌素(gastrin,Gas) 　　Gas是研究最早、最多的胃肠激素。它主要由胃窦及小肠粘膜的G细胞分泌，另 外人胰岛的D细胞也分泌。在中枢神经系统、延髓的迷走神经背核也含有Gas。按其 所含氨基酸残基数目的多少，Gas可分为多种形式，主要有Gas-34、Gas-17二种， 二者同时存在于同一种细胞，也能同时释放入血，并均有生物活性，Gas-17的生物 活性比Gas-34大。有人认为Gas分子大小不同的原因，可能是由于神经及内分泌细 胞的不同，或者虽然细胞相同，但它们在体内的位置不同。 　　Gas的作用有很多。对消化系统，除刺激胃酸分泌外，还有营养作用，但对它 的营养作用部位存在着分歧。实验证明外源性Gas-17的营养作用仅局限在泌酸粘膜 ［1］，而五肽Gas也能对消化系统其它部分如十二指肠、结肠和胰腺产生营养作用 ［2］。Gas产生这种不同结果的原因可能是所用Gas的分子形式不同所致。 　　何双梧等［3］对大肠癌组织、癌旁粘膜及正常粘膜中Gas含量进行测定，结果 癌组织及癌旁粘膜中Gas含量明显高于正常大肠粘膜，提示大肠癌细胞具有自分泌 Gas促生长作用，Gas在癌组织周围具更高的敏感性，从而导致癌肿的蔓延扩大，说 明Gas同样促进肿瘤细胞的生长。这一结果提示Gas对某些癌症诊断有意义。 　　幽门螺杆菌(Hp)可诱导高胃泌素血症，但Hp诱导的高胃泌素血症者中，患有十 二指肠溃疡(DU)者才有酸分泌增多，而Hp(+)的健康志愿者酸分泌不增多。研究发 现DU患者和Hp(-)健康志愿者对Gas敏感性相似，但Hp(+)健康志愿者对Gas敏感性比 以上二者低，而且DU患者无论与Hp(+)还是Hp(-)健康志愿者相比都有高的酸分泌。 Hp(+)健康志愿者和DU患者对Hp诱导的高胃泌素血症产生不同酸反应的主要原因， 是前者对Gas的敏感性低和后者酸泌容量的增高［4］。 　　Gas对中枢神经系统也有影响。阎长栋等［5］发现侧脑室注射了Gas的小鼠跑 完迷宫时间及出现错误的次数高于对照组，而且随着Gas浓度增加，小鼠跑完迷宫 时间延长。提示Gas可引起小鼠遗忘，可能它是作为一种神经递质来调节记忆活动 的。 2　生长抑素(somatostatin,SS) 　　SS是由Brazeau在1974年从羊的下丘脑提取物中发现的，经分离纯化得到SS的 纯品，并测定了其一级结构。起初发现它对生长激素(GH)的分泌有抑制作用，故命 名为生长抑素。SS有多种分子形式，主要有SS-14和SS-28。SS受体有五种亚型(ss t1～sst5)，它们分布于七个跨膜区，属于G-蛋白偶联受体超家族［6］。SS通过与 这些特定的、高亲和力的膜结合受体相结合而发挥作用［7］。 　　Martinez等［8］选用sst2缺陷型小鼠［C57/129sst2(-/-)］和野生型小鼠给 予促SS分泌的药物来阐明sst2在酸分泌调节中的作用。结果显示sst2(-/-)小鼠胃 内pH明显低于野生型小鼠，但Gas水平无差异；SS抗体使野生型小鼠基础酸分泌量 增加，对sst2(-/-)小鼠无影响；SS-14或sst2激动剂DC32-87对野生型小鼠抑制由 五肽Gas刺激的酸分泌，但不改变缺陷小鼠的基础酸分泌。说明，在内原性SS通过 限制Gas的作用抑制胃酸分泌方面sst2是主要的受体亚型。 　　徐军全等［9］测定了胃及十二指肠溃疡患者胃窦粘膜中SS含量，结果溃疡组 的胃窦粘膜中SS浓度明显低于其余各组。可能是SS含量低，对刺激胃酸分泌的各种 激素的分泌抑制作用减弱，使胃酸分泌过多而导致溃疡。 　　近年来注意到SS及其类似物对许多肿瘤有治疗效果，其机理可能为(1)通过与 肿瘤本身的SS受体结合抑制其生长；(2)抑制一些具有促进肿瘤生长的细胞生长因 子而间接起作用。因此人们合成了具有生长抑素样结构、性质稳定的八肽生长抑素 ，用于治疗高分泌状态疾病，特别对类癌综合征、血管活性肠肽瘤和肢端肥大症有 特效。 3　胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)