抗生素3-四环素类.pptVIP

第十八章 抗生素第三节 四环素类抗生素（Tetracycline Antibiootics） 一、基本结构 四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素 具十二氢化并四苯的基本母核。 四环素类抗生素是氢化并四苯的衍生物。 四环素类抗生素结构中有共同的A、B、C、D四个环的母核，仅在5、6、7位上有不同的取代基。 二、四环素类抗生素的发展及构效关系 1、第一代天然四环素类抗生素 金霉素（Chlortetracycline），化学名7-氯四环素。为第一个四环素类抗生素，1948年自金色链丝菌（Streptomyces aurao faciens）的培养液中分离得到。临床上用其盐酸盐。 性状：本品为金黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦，[α]25 D –220-450。溶于水，生理食盐水及葡萄糖溶液，微溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、氯仿和乙醚。 用途：本品用于治疗斑疹伤寒、原发性异型肺炎、泌尿道感染和阿米巴痢疾等。其次对结膜炎、砂眼等也有效。 第十八章抗生素第三节 四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系 20世纪50年代相继发展了第一代天然四环素类药物，有土霉素（Oxytetracygline）、四环素(Yetracycline)、地美环素（Demeclocycline）。 第十八章抗生素第三节 四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系 2、第二代半合成四环素类抗生素 对天然四环素药物进行结构改造，主要是在5、6、7位进行。 1）6位去氧 6-脱氧土霉素：(也叫多西环素、强力霉素，Doxcycline)，临床应用其盐酸盐。即是将土霉素的6-位羟基去除。极性降低，体内排泄慢，作用时间长，为第一个长效四环素类药物。 2）6位去除甲基 米诺环素（Minocycline，二甲胺四环素），去除四环素中的6-位甲基和羟基，在7位上引入二甲胺基。抗菌作用强于多西霉素。说明6-位甲基对抗菌活性影响不大。 根据这一构效关系从而相继开发了美他环素（Methacycline，甲烯土霉素）、去甲环素（Demecycline）、山环素（Sancycline）。 美他环素的结构：6位为甲烯基 第十八章抗生素第三节 四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系 3）2位酰胺基团的氨基上引入亲水基团 2-位酰基是抗菌活性基团，不能去除，但酰胺基团的氨基上可引入亲水基团，以增加药物的可溶性。 氢吡多西环素（Pyrrodoxycline），多西环素2位酰胺基中氢以N-甲基氢化吡啶取代得到。 4）7位引入吸电子基团 如硝环素——山环素中7位连以吸电子基团——硝基而得。 第十八章抗生素第三节 四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系 四环素药物的构效关系： 1）四个环为生物活性必须结构，A环中的1-4位取代基是抗菌活性的基本药效团，但2-位酰胺基中的氢的取代可改变四环素的溶解性。 如氢吡四环素的水溶性增强。 2） C11-C12a的双酮系统也是抗菌活性结构； 第十八章抗生素第三节 四环素类抗生素二、四环素类抗生素的发展及构效关系 3)??5-9位可以进行结构改造可保留或增强抗菌活性。7位上引入吸电子基能增强抗菌活性，并且比9位衍生物抗菌活性更增高，7位上引入亲水基团可提高对G+耐药菌的活性。 4)?6位羟基易引起脱水和开环反应，并使脂溶性降低，影响体内吸收，可加以改造。改造方法： A：6-位去氧，如多西环素 B：6位引入甲烯基，如美他环素 C：6-位去甲基，如去甲环素；或6-位去氧并去甲基，如山环素。 D：6位碳原子替以硫原子，如硫代四环素 第十八 章抗生素第三节 四环素类抗生素三、四环素类抗生素的化学性质 2、脱水反应 在酸性条件下，6-位羟基和5a位的H脱去一分子水——发生消除反应，形成黄色脱水物，抗菌活性减弱或完全消失。 3、开环反应 在碱性条件下，C环被破坏，生成具有内酯结构的异构体。 4、差向异构化 C4位上的二甲胺基在酸性条件下（pH2-6）可发生差向异构化，形成差向异构体。磷酸根、醋酸根等阴离子可加速差向异构化。 第十八章 抗生素第三节 四环素类抗生素三、四环素类抗生素的化学性质 5、与金属离子螯合 第十八章 抗生素第三节 四环素类抗生素四、四环素类抗生素的作用机制和耐药性 1、作用机制： 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成，导致细菌死亡。抗生素分子与核糖体亚单位结合，阻止酰胺化的t-RNA接近核糖体的作用部位，使细菌正常蛋白质的合成受到干扰。 第十八章 抗生素第三节 四环素类抗生素五、代表药物 盐酸多西环素（Dox