天然产物结构修饰.pptVIP

常咯林合成路线 在伊斯坦布尔第十五届国际化疗会议上，6000名各国医坛专家盛誉“蒿甲醚”功效神奇，是世界医药史上的创举，是对人类的重大贡献。 世界卫生组织（WHO）提供经费，在亚非拉国家对蒿甲醚进行验证并推广，认定蒿甲醚是目前世界上最好的抗疟药。 * 改善生物化学性质： 由常山乙素改造而来。 对疟原虫红内期有杀灭作用 有减少心脏异位节律作用 能阻止乌头碱、乌巴因、氯化钡或缺血引起的室性心律失常 对使用过其他抗心律失常药而无效的顽固性心律失常患者也有良好效果 常咯林 常山乙素 * 常咯林 2-羧基苯胺 甲酰胺 喹唑环 修饰目的：临床发现有改变皮肤色泽的副作用 可能是一种有新型作用机制的抗心律失常药 动物的体内外实验研究证明，舒心啶对各种心律失常模型具有明显疗效，不少指标优于常咯啉。 舒心啶对动物作电位的0相、2相和3相均有影响，表现它作用于钠、钾和钙离子通道，是种复合型的离子通道阻滞剂 舒心啶 * 硫酸舒心啶合成路线 硫酸舒心啶 * 4-甲氧基苯磺酰氯 提高药理活性： 天然物 五味子丙素-联苯双酯-双环醇保肝降低转氨酶 简化物 熔点180～183℃ 优化物 熔点137～140℃ * 五味子 ，是一种常用的中药。临床上用于治疗肝炎，药理实验表明具降血清转氨酶作用。从其乙醇提取液中得到多个有药理活性的木脂素类化合物，其中五味子丙素（schizandrin C, ８）对小鼠四氯化碳引起的肝损伤有明显的保护作用，因此对五味子丙素进行类似物合成。 * 五味子丙素 ( 1) 保肝; ( 2)诱导肝药酶, 增强解毒功能; ( 3) 促进蛋白质、糖原合成; ( 4) 抗氧化, 保护肝、心脑血管功能; ( 5) 克服肿瘤耐药性, 增强对抗药癌的敏感性; ( 6) 对中枢神经系 统有镇静作用。 这些结果或许可用来部分地从理论上解释五味子的滋补强壮作用。 * 中间体联苯双酯 联苯双酯, （biphenyldicarboxylate，bifendate ）简称BDB。 BDB 是在 研究五味子的基础上研发的一种治肝炎新药BDB 是合成五味子 丙素的一种中间体, 结构比较简单,但其有明显的抗肝毒作用 。 * 联苯双酯的作用 ①能降低四氯化碳引起的小鼠血清谷丙转氨酶（SGPT）水平升高，对肝脏病理损害也有明显的保护作用。 ②此外，还发现联苯双酯能使正常小鼠、四氯化碳肝损伤小鼠及强的松处理的小鼠肝组织中谷丙转氨酶 GPT降低。 ③在联苯双酯保肝解毒研究过程中，发现对肝癌的标记物甲胎蛋白（AFP）也有作用，因此进一步对其基本骨架酯基团部分进行修饰，发现一些不对称的联苯化合物对肿瘤细胞有强的抑制作用 * 化学组负责改造BDB 的结构,合成一系列衍生物,药理组采用肝损伤模型进行活性筛选。结果发现BDB 衍化物的保肝活性与两个苯环上次甲二氧基的位置、 侧链羧酸的长度、 两个羧酸基团被羟基还是羧基取代以及两个苯环间的杂环有关。最后,发现了一个侧链被羟甲基取代的新化合物双环醇,其活性强于BDB。 * 双环醇——百赛诺 ①双环醇对四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、扑热息痛引起的小鼠急性肝损伤以及小鼠免疫性肝炎等4种动物模型均有显著降低血清转氨酶水平的作用，肝脏组织病理形态学损害有不同程度减轻。 ②此外，对大鼠慢性四氯化碳肝损伤模型除有降低血清转氨酶作用外，兼有改善血清白蛋白/球蛋白值及肝脏脯氨酸含量的效果，即有减轻肝纤维化的作用 。 * 双环醇——百赛诺 ③双环醇对慢性乙肝病人服药六个月血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率为53.5%了，停药三个月70%以上ALT恢复正常的病人ALT保持稳定；血清门冬氨酸转移酶（AST）复常率为48.7%，停药三个月全部AST恢复正常的病人AST保持稳定。 ④对慢性丙肝病人的ALT复常率为64.1%，其中70%的病人ALT保持稳定；双环醇可以使HBeAg和HBV-DNA持续转阴。 * 延长药物作用时间： 从一种冬虫夏草菌的发酵培养液分离得到。 经结构测定，曾从其他菌中如：无孢菌类、多球菌类及木霉多孢菌、分离得到。 多球壳菌素（ ISP?1 ） * 多球壳菌素作用 同种的混合淋巴白细胞反应（MLR）中，对淋巴细胞抑制作用比环孢素强10余倍 对抗源促进的淋巴细胞是专一的 。 体外实验并不影响各种白细胞株的生长。 在体内抑制各种反应细胞毒性淋巴细胞传代和依赖T?细胞的抗体产生比环孢素要大10?100倍 * 从无孢菌类（M. sterillia）中分离得到一系列的类似物 mycestericins A-G 将羧基还原到羟甲基化合物 体内试验时能延长移植皮 肤的存活时间，毒性小近30倍 * * 滨州学院本科毕业论文 * LOGO 内容： 天然产物的概念 新药创制途径 天然产物结构修饰的内容 *