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原料药生产工艺及特性鉴定资料要求解读 主要内容 一、前沿 二、原料药生产工艺资料要求解读 三、特性鉴定资料要求解读 四、结语 一、前沿 一、前沿 生产过程控制是原料药质量控制的重要组成部分 CTD格式细化了生产工艺部分资料的提交要求，强调了对生产工艺的有效控制 -----有利于研究者和审评者理清药品质量控制的逻辑关系和层次，并有利于在药品研发和审评中贯彻全面系统的质量控制理念 二、原料药生产工艺资料要求解读 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商：新增要求 3.2.S.2.2生产工艺和过程控制 （1）工艺流程图： （2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤，关键工艺参数以及中间体的质控指标。 （3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数 （4）说明大生产的拟定批量范围 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6生产工艺的开发 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 原料药生产商的信息以及生产场所的信息 地址为生产活动的实施场所，而非公司总部地址 如起始原料为外购中间体，则必要时要对其供应商进行延伸检查，需明确其供应商地址 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.2.1工艺流程图（Flow Chart） 应写明以下信息： 各个关键步骤； 各起始原料、中间体、终产品的化学名称或代号、化学结构式和分子式； 各步骤所用溶剂、催化剂、试剂等； 各步骤的操作参数（如温度、时间、压力、PH值） 各关键工序的控制手段，标出过程的控制点 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.2.2 工艺描述 以注册批为代表，列明各步反应的物料投料量、工艺参数及各步收率范围。明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中假体的质控指标。 重要点： 详细描述加入物料的量、工艺控制点（范围）、设备的容量、收率的范围 工艺描述中给出的工艺应与生产现场检查的工艺一致，并与生产工艺规程和批生产记录的样稿一致 关键步骤的界定、过程控制的设置是否有工艺研发数据的支持（3.2.S.2.6生产工艺的开发） 3.2.S.2 生产信息 举例 某药物生产需经过5步反应，工艺描述如下： 步骤1：某某的烃基化反应（或某某的制备） 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.2.2 工艺描述（续） 返工（Reprocessing）：工艺过程中对不符合质量标准/内控标准的中间体/终产物采用相同的工艺条件进行的重复操作。 属于原料药生产工艺中的正常操作 GMP中明确规定 适用于中间体或终产物 如大部分批次均需返工，则相应将其列入生产工艺 返工表述举例： 终产品精制1～2遍，使之符合放行标准 重复精馏工序，直至中间体2符合其内控标准 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.2.3 生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数 需与生产现场核查所用工艺信息表中的信息一致 3.2.S.2.2.4 批量范围 说明大生产的拟定批量范围 注册批和拟定大生产批之间批量的差距 如某药物注册批为40kg，商业化生产每批次的拟定批量为30～130kg 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。 明确标准（项目、检测方法和限度） 提供必要的方法学验证资料 物料控制信息表 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.3 物料控制（续） 起始原料（SM）：GMP监管的起点 起始原料的质量对终产品有重要影响 其中的杂质会影响后续反应的正常进行和收率 终产品中杂质超标，晶型、结晶水不符合要求 起始原料的要求 固定起始原料的来源和生产工艺 建立严格的内控标准，保证不同批次起始原料的质量一致性 密切关注起始原料中杂质的去向及其对终产品的影响 3.2.S.2 生产信息 起始原料（续） 起始原料的内控标准 所设置的质控项目要有针对性 质控限度的确定有充足的依据 从SM到终产品，如果申报的合成步骤较短、SM的结构复杂，监管机构可能要求申办人： 提供起始原料的合成工艺 结合其合成工艺制定针对性的内控标准，重点关注杂质情况 提供对起始原料生产厂的审计报告，并对生产厂进行延伸检查 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体控制 3.2.S.2.4.1 关键步骤和关键工艺 3.2.S.2.2中给出了所有的反应步骤（关键/非关