05药剂学-第三章a题库.ppt

制剂中药物的化学降解途径 一、水解 1. 酯类药物的水解 在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。 盐酸普鲁卡因的水解→对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇。 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。 其他易水解的酯类药物 2.酰胺类药物的水解 酰胺类水解→酸+胺 属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。 此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 氯霉素的水解 氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。 pH的影响： pH2~7， pH对水解速度影响不大； pH 6 ， 最稳定； pH2 or pH8，水解加速（脱氯的水解作用） 。 青霉素类药物的分子中存在着不稳定的β-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。 头孢菌素类药物由于分子中同样含有β-内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。 巴比妥类也属于酰胺类药物，在碱性溶液中容易水解。 有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。 （三）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。 二、氧化 药物的氧化过程与化学结构有关 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。 易氧化药物的结构 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类 1.酚类药物 2.烯醇类 维生素C的氧化 维C的氧化 5.其他类药物 噻嗪类 3.光降解 药物→遇光分解 光降解常伴有氧化作用。 4.其他反应 1.异构化 异构化一般分两种 : 光学异构 (optical isomerization) 几何异构(geometric isomerization) 通常药物异构化后，生理活性降低或消失。 光学异构化 光学异构化可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization)。 左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。 因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。 外消旋化反应经动力学研究系一级反应。 差向异构 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。 四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。 几何异构化 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式(all-trans)。 在多种维生素制剂中，维生素A除了氧化外，还可异构化，在2, 6位形成顺式异构化，此种异构体的活性比全反式低。 （2）聚合 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的?-内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。据报告这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。 （3）脱羧 对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。 脱水: 葡萄糖＋乳糖→5-羟甲基糖醛 与其他药物和辅料作用: 复方制剂中主药之间反应； 亚硫酸氢钠+肾上腺素； 阿司匹林＋硬脂酸镁； 还原糖＋伯胺/仲胺→褐色产物； 三、药物及制剂的物理稳定性 1.无定型药物的结晶 无定型→放置→稳定型； 2.晶型转变 多晶型药物→温度，湿度，压力变化→转变 3.蒸发 硝酸甘油室温下蒸气压高→含量↓； 加入辅料修饰:PEG，β-CD； 4.制剂的变化和老化 溶液剂和糖浆剂:沉淀，pH； 混悬剂:不可逆沉降、晶型转变 乳剂:分层、破裂、转相； 片剂:溶出速率改变、崩解度； 栓剂:硬化，熔点↑； 微囊脂质体:泄露； 老化:药物及辅料理化性质的微小改变导致片剂崩解、溶出困难；胶体颗粒变大； 微生物学稳定 含糖、蛋白、淀粉较多的制剂容易出现滋生维生素发霉的现象； 黏度、均匀度改变； 注射剂热原，含菌量↑； 致敏性↑； 避免措