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化学毒物的生殖毒性作用 生殖的概念 生殖 (reproduction) 指人或哺乳动物繁衍种族的各种生理过程的总称。 生殖过程 指从配子形成直到胎儿娩出的整个过程。包括：配子形成（精子发生、卵子发育）、配子释放、受精、着床、胚胎发生、胎儿发育、分娩等。其实，胎儿娩出并不意味着胎儿发育成熟，广义而言，还应包括胎儿娩出后的新生儿期、哺乳期直到性成熟等过程。 人类对生殖毒性的认识过程 1920－1930 对辐射的生物学研究发现，妊娠母体如接受 X－ray检查，特别在妊娠的早期，易造成畸形的婴儿。 1939－1941在澳大利亚，随风疹流行后，出现大量的较为罕见的先天性白内障小孩。调查证实，特别是妊娠头三个月，如患有风疹病毒感染，即使母体症状较轻，也可能造成有严重缺陷的婴儿。 1960－1962 反应停(thalidomide)灾难事件 1961年，怀疑短肢畸形与妊娠母亲服用反应停有关。经调查发现，每位生有短肢畸形的母亲，均在妊娠第3～8周时服用了反应停（一次 50mg 亦可引起胎儿畸形）。 生殖毒理学（reproductive toxicology） 指研究外来化合物损害生殖过程的机制、规律及其毒作用对后代影响的学科。 生殖毒性（reproductive toxicity） 指外来化合物对生殖系统产生损害的能力。它包括：生育力与一般生殖行为、致畸形、孕后期与哺乳期。广义的生殖毒性涉及对亲代（父母双方）和对子代（胚胎、胎儿和新生儿）的损害。 生殖毒性的特点 1. 损害作用的多样性 作用时间 配子生成－胎儿－哺乳 损害表现 不孕、胚胎毒性、畸形 表现时间 出生前 不孕、流产 出生时 畸形、死产 出生后 心脏异常、神经异常及 生殖系统异常 2. 损害作用更敏感，机理复杂，整个过程均可发生。 原因是： 对雄性或雌性细胞水平的损伤，难以直接观察。 靶器官不仅限于睾丸或卵巢（生殖器官），还包括生育力、性欲、配子、受精、植入、胚胎等。 在配子形成和胚胎发育过程均有易感期。 物种差异较大，取决于解剖、生理、毒物动力学、激素调控等因素。试验结果外推至人，应非常慎重。 3. 损害作用影响范围较广泛和深远 它的毒作用表现不仅在接触者本身，将影响下一代。 不育和死胎将危及种族的延续，造成数量的减少，其后果严重； 发育迟缓、结构畸形和功能异常，则降低后代的素质，对家庭、社会均造成沉重的负担。 发育毒理学（development toxicology） 指研究外来化合物对胚胎发育、胎子发育以及出生幼仔发育的损害作用及其机理的学科。 发育毒性（development toxicity） 指对着床前胚泡、器官形成、胎儿和新生儿各发育阶段的损害能力。 第一节 生殖毒性及其评价 一、外来化合物对生殖过程的损害作用 （一）对生殖细胞生成的影响 精子发生：指在性成熟的雄性个体中，由生精上皮细胞所发生的从精原干细胞开始，经细胞增殖、分化、发育等一系列细胞形态、生理功能的变化，最后产生成熟精子的整个过程。 所需时间：人60天；小鼠30天 ；大鼠48天 卵子的成熟：有周期性，即月经周期，它通过血液中雌激素、孕酮，反馈抑制下丘脑、垂体前叶的分泌活动，使卵巢出现周期性变化。 上述生殖细胞的生成有一较长而复杂的过程，且受神经内分泌的调控。 血睾屏障（blood testis barrier，BTB） 组成：以支持细胞的紧密连接为主要结构，此外还包括曲精小管基膜和其外面的结缔组织及毛细血管壁等。 作用：限制血液内大分子物质进入曲精小管的管腔，使进行减数分裂的生精细胞处于适宜的微环境，避免与血源性有害物质接触，有利于其分化发育。 作用机理 1. 直接作用 已知能损害生殖系统的化合物 棉酚（粗制棉油） 烷化剂 正在分裂或发育细胞的DNA 农药如敌敌畏、马拉硫磷，损伤睾丸支持细胞、间质细胞 镉 曲精小管上皮细胞、间质细胞 后果：精子缺乏，数目减少或精子功能不全，导致不育。 2. 间接作用 作用于内分泌腺，尤其是性腺。 大剂量己烯雌酚、乙炔雌二醇，可引起体内雌激素与黄体酮之间平衡失调，影响胚泡的着床，而起避孕作用。 敌敌畏可造成性腺退行性