替丁类药物的合成工艺_培训课件.ppt

法莫替丁--合成路线 US 4283408 罗沙替丁 分类：第四代H2受体阻断剂 开发公司：日本帝国脏器公司开发 上市时间：1986年首先获日本厚生省批准上市 特点：与其他H2受体阻断剂比较，罗沙替丁具有对H2受体选择性更高，抑制胃酸分泌作用更强，并具有其他H2受体所不具备的黏膜保护作用。与质子泵抑制剂比较，治疗功效相当，但安全性高、制剂更稳定，且性价比更高。 罗沙替丁--合成路线 EP 0024510; JP US 4293557 哌啶（1）与3-羟基苯甲醛在硼氢化钠的乙醇溶液中得到3-（1-哌啶基甲基）苯酚（3），然后（3）与N-（ 3 - 溴丙基）邻苯二甲酰亚胺（4）在DMF的NaH溶液反应得到 N-[3 - [3 - （1 - 哌啶基甲基）苯氧基]丙基]邻苯二甲酰亚胺（5）。（5）用肼水解得到3 - [3 - （1 - 哌啶基甲基）苯氧基]丙胺（6），（6）然后与羟基乙酸在200℃酰化得到N-[3 - [3 - （1 - 哌啶基甲基）苯氧基]丙基]羟基乙酰胺（8），最后，该化合物在100℃下用乙酸酐乙酰化。 拉呋替丁 分类：第四代H2受体阻断剂 开发公司：由日本Fujirebio和Taiho公司联合开发 上市时间：2000年首次在日本上市。 特点：本品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应证包括胃溃疡、十二指肠溃疡类胃炎。 拉呋替丁--合成路线一 EP 0282077 　 2 - 溴-4 - （哌啶基-1 - 甲基）吡啶（1）在NaH的THF溶液中与4-羟基-2（Z)-丁烯-1-胺（2）反应得到4 - [4 - （哌啶-1 - 基甲基）吡啶-2 - 基氧基] -2 （Z） - 丁烯-1 - 胺（3）。然后在EDCD的二氯甲烷溶液中与2-（2-呋喃甲基硫酰基）乙酸（4）得到拉呋替丁。 拉呋替丁--合成路线二 EP 0582304 2-氯-4-（哌啶基-1-甲基）吡啶（5）在钠氢的THF溶液中与4 - （四氢吡喃氧基）-2 （Z） - 丁烯-1 - 醇（6）缩合得到4 - （哌啶基-1 - 甲基） -2 - [4 - （四氢吡喃氧基） -2 （Z） - 丁烯基氧基]吡啶(7)。然后用4-甲基苯磺酸溶液脱保护得到自由的丁醇稀（8），接着（8）在甲苯中甲磺酰氯酰化得到相应的甲磺酸酰化物（9），最后与2-（2-呋喃甲基磺基）乙酰胺（11）（是由4-硝基苯甲酯（10）氨化得到）在甲苯中的叔丁醇钾得到拉呋替丁。 拉呋替丁--合成路线三 Chem Pharm Bull 1998,46(4),616 由于H2受体拮抗剂的芳环大体含有含有四种不同的结构，因此他们的芳环合成的原料都不相同，同理氢键键合的极性基团的合成原料和方法也不同。但是他们的柔性链的合成基本上都是用的半胱胺。 由于替丁类药物出现的时间较早，因此他们的合成工业较为成熟，基本上符合下面这些原则：①化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短；②需用的原材料少且易得，并有足够数量的供应；③中间体容易以较纯形式分离出来，质量合乎要求的标准；④可在易于控制的条件下进行制备，如安全、无毒；⑤设备要求不苛刻；⑥“三废”少并且易于治理；⑦操作简便，经分离，纯化易达到药用标准；⑧收率最佳、成本最低、经济效益最好。 谢谢！ 浅谈治疗胃病的药物中间体 ——替丁类药物的合成 位置 胃病 实际上是许多病的统称 。它们有相似的症状，如上腹胃脘部不适、疼痛、饭后饱胀、嗳气、返酸，甚至恶心、呕吐等等。临床上常见的胃病有急性胃炎、慢性胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、胃十二指肠复合溃疡、胃息肉、胃结石、胃的良恶性肿瘤，还有胃粘膜脱垂症、急性胃扩张、幽门梗阻等。 人们常说的胃病，一般是指胃炎和胃溃疡、十二指肠溃疡病。胃炎是胃粘膜炎症的总称。经常发生于40～50岁之间，男性多于女性。引起胃病的原因很多，包括遗传、环境、饮食、药物、细菌感染等，以及吸烟、酗酒。我国胃病患者占总人口的平均比例达42% 。 消化性溃疡主要发生在胃和十二指肠暴露于胃酸和胃蛋白酶的黏膜部位。当黏膜的防御机制健全时，与黏膜上皮能对抗胃酸和胃蛋白酶的消化作用，保持黏膜的完整。但如果胃酸分泌过多或黏膜防御机制本身出现问题，就可能形成溃疡。 1、抗酸药：CaCO3、MgO、Mg（OH）2、NaHCO3等； 2、抑酸药： （1）H2受体拮抗剂：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等； （2）质子泵抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等； （3）胃泌素受体阻断药：丙谷胺 3、胃黏膜保护