12临床遗传学精讲.pptVIP

临床遗传学 临床遗传学主要内容： 运用医学遗传学理论知识，通过家系调查和各项临床检验来诊断、治疗和预防遗传病 一、 遗传病的诊断 需要各学科的配合 包括常规诊断和特殊诊断 常规诊断：一般疾病的诊断方法，如症状、体征等 特殊诊断：利用遗传学的方法，如家系调查、染色体检查、基因诊断等 临床诊断主要包括：临症诊断、症状前诊断、出生前诊断 1、临症诊断 是根据已出现的症状进行分析，并进行疾病的诊断和遗传方式的判断，是遗传病临床诊断的主要内容 病史、症状和体征 病史 遗传病具有家族聚集现象，病史询问中应详细询问家族病史，根据病史询问绘制家系图，有利于进行遗传病及其遗传方式分析。 症状体征 遗传病往往具有本身特异性的症候群，为诊断提供依据。对于儿童患者，应详细检查其身体发育状况、智力发育状况、性器官及第二性征的发育情况。 系谱分析 是指通过调查先证者家庭成员的患病情况，画出系谱，经过回顾性分析以确定疾病遗传方式的一种方法。先证者即该家系中首先被确诊的病人 系谱分析 意义： 区分单基因病、多基因病 遗传方式判断 区分某些表型相似的遗传病 由于遗传异质性而造成的遗传方式的不同 系谱分析 注意事项： 系谱的系统性、完整性、可靠性 分析显性遗传病时，应注意对已知有延迟显性的年轻患者，由于外显不全呈隔代遗传时，不要误认为是隐性遗传病 有些遗传病家系除先症者之外，找不到其他患者，此时应考虑是否为新的基因突变引起的疾病 细胞遗传学检查 即染色体检查或称核型分析，是诊断染色体病的主要方法 技术手段：染色体显带技术，高分辨染色体显带技术 观察染色体数目和结构异常，发现新的微畸变综合征 标本来源：外周血、绒毛、羊水脱落细胞、脐血、骨髓细胞、皮肤组织等 染色体检查的指征 有显著智力发育不全者 生长迟缓或伴有其他先天畸形者 夫妇之一有染色体异常者 家族中已有染色体异常或先天畸形的个体 多发性流产妇女及其丈夫 原发性闭经和女性不孕症患者 无精症男子和男性不育者 两性内外生殖器畸形者 疑为先天愚型的患儿及其父母 原因不明的智力低下伴有大耳、大睾丸、多动症者 35岁以上高龄孕妇 染色体显带技术 20世纪70年代发展，是细胞遗传学发展的一个里程碑 包括：G显带、Q显带、R显带、T显带、C显带、N显带、限制性内切酶显带等 观察染色体数目和结构异常，发现异常核型，为染色体病的诊断提供依据 G-banded-karyotype 染色体显带技术 意义： 准确区分各条染色体 为深入研究染色体异常，包括细微异常创造了条件 为人类基因定位创造了条件 染色体原位杂交 核酸杂交的基本原理是碱基的互补配对，同源的DNA-DNA双链或DNA-RNA链在一定条件下能结合成双链，用放射性或非放射性物质标记的DNA或RNA分子作为探针，可探测到细胞基因组中的同源部分。 原位杂交是在显微镜载玻片上中期染色体标本上进行杂交。所谓原位即指标本上DNA原位变性，在利用放射性或非放射性标记的已知核酸探针杂交后，通过放射自显影或非放射性检测体系来检测染色体上特异DNA或RNA顺序，可用放射性颗粒在某条染色体的区带出现的最高频率或荧光的强弱来确定探针的位置，从而进行准确的基因定位。但原位杂交必须在已知探针的情况下方可进行，而在未知致病基因时，则无法进行基因定位。 染色体原位杂交 生化检查 生化检查包括一般的临床生化检验和遗传病特异检查，生化检查是临床上诊断单基因病的首选方法，检测的对象包括中间代谢产物、蛋白质与酶，最常用的是检测酶的缺陷。 酶缺陷病可通过电泳、免疫学方法等检验酶型变异 代谢病可通过检验中间代谢产物辅助诊断 基因诊断 对患者基因或DNA本身直接进行分析，来测定某个基因的结构是否正确，从而判断患者是否携带致病基因，以达到对遗传病的诊断目的。 限制性片段长度多态性 由于碱基的变异可能导致酶切点的消失或新的切点出现，从而引起不同个体在用同一限制酶切时，DNA片段长度出现差异，这种由于内切酶切点变化所导致的DNA片段长度的差异，称为限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymporphism, RFLP）。 RFLP反映了常见的个体间DNA核苷酸的可遗传性变异，它按照孟德尔方式遗传。 RFLP可用Southern印迹杂交法检出。 聚合酶链反应（PCR） 聚合酶链反应（PCR） 目前已可对一系列的遗传病进行PCR诊断。如果疾病是由基因缺失引起的（如α地贫），则在缺失两端设计一对引物进行扩增，就不会得到扩增产物或只能得到缩短了的扩增产物。 如果疾病是由点突变引起的，而突变的位置和性质已知，则在设计引物时使之包括突变部位，由于突变后的碱基不配对，结果无扩增片段；或者在引物设计时于其3’端设计一个错误的核苷酸，使之与