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药物设计的原理及方法 陈立江 Contents 本章目的 在于介绍如何通过化学操作和生物学评价，发现决定药理作用的药效团、药效片段或基本结构，最终得到高效、低副作用、具有特异性并且易服用、化学稳定、方便易得的目标物。 第一节 药物设计的基本原则 2、优化的准则 （1）准确利用最小修饰原则 （2）灵活运用与先导物相关的生物化学知识 （3）结果参数的应用与取代基的选择 （4）从经济和快速角度考虑 第二节 拼合原理 拼合原理的定义 所谓的拼合原理是将两种药物的药效结构单元拼合在一个分子中，或将两者的药效基团通过共价键兼容于一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用，或是两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同完成治疗作用。因为多数情况下是将两个药物结合在一起，所以有时将其称为孪药（Twin Drug）。 拼合操作 （1）连接方式 （2）相同孪药与双效作用药物 两个相连接的分子可以相同（相同孪药，D1=D2，Identical Twin Drug，如Lobelanine），也可以不相同（相相异孪药，Nonidentical Twin Drug 或Dual-Acting Drug，又称双效作用药物 。 同生型有时又称为分子重复（Molecular Replication），即两个或多个相同的分子或片段经共价键结合形成的分子 。 同生型的连接方式包括头-头（Head-Head）(如双阿司匹林，Diaspirin)；尾-尾（Tail-Tail）(如鹰爪豆碱，Sparteine)；头-尾（Head-Tail）(如3’-8’’-双-4’,5,7-三羟基黄酮，Amentoflavone)等三种 3、类型 利用拼合法可得到两种化合物，其中一类一般在体外无生物活性，进入体内后，经相关酶的酶促作用后分解成原来的两种药物，分别发挥相应的药理作用（相当于前药），从而改善药学和药物动力学性质；第二种是在体内不分解，以整个分子起作用，进行多靶点调节，即多靶点配体药物（Multi-Target Ligand Drug）。其设计思路是通过综合分析，设计出能够选择系地同时作用于同一种疾病的多个不同靶点的药物。 通过对疾病机理的研究发现，疾病的产生可能与多个靶点（受体、酶等）有关，根据各个靶点和相应的内源性配基的空间结构和性质，设计出可选择性地作用于多个靶点，又具有药理活性的先导化合物，这种基于结构和作用机制的药物设计方法得到的化合物往往活性强，作用专一，副作用较少。 利用拼合原理还可以设计出能够与两个不同受体作用、或与一个受体的两个不同结合位点作用、或与两个不同的酶作用以及于一个酶和一个受体同时作用等的多靶点配体药物（有时称为双效药物，Dual-Acting Drug）。 拼接原理的应用实例 贝诺酯的设计实例——阿司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）的拼合。阿司匹林和对乙酰氨基酚（扑热息痛）都是解热止痛药，阿司匹林分子中的羧基对胃黏膜有刺激性，长期服用易引起溃疡。由于酚羟基的作用，长期服用对乙酰氨基酚，易导致肾脏毒性。将前者的羧基与后者的酚羟基作用成酯，口服对胃无刺激，在体内经酯酶分解后，又重新分解为原来的药物，共同发挥解热镇痛作用，用药剂量小，毒副作用大大降低。该物已用于临床即贝诺酯( Benorilate)。 舒它西林(Sultamicilin)的设计 氨苄西林(Ampicilin)是半合成β-内酰胺类广谱抗生素。由于其耐酸可用于口服而广泛用于临床。但研究发现，金黄色葡萄球菌等产生的青霉素酶或β-内酰胺碱，能催化氨苄西林的β-内酰胺环开裂而丧失抗菌活性。舒巴坦(青霉烷砜，Sulbatactam)是β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性菌或阴性菌均有作用，将二者通过次甲基拼合成双酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子与碳6原子上的α-构型的氢形成氢键，增加了β-内酰胺环上羰基碳原子的正电性，与β-酶的负电中心结合力提高，导致β-内酰胺酶失活，从而保证了氨苄西林抗菌活性的发挥。同时拼合产物的口服吸收好，生物利用度相对较高。 2、作用于受体的拼合药物 （1）相同分子的拼合 与单体相比，相同结构单元拼合而成的药物，可能会提高对受体的亲和性和选择性。 钙离子通道拮抗剂硝苯地平(Nifedipine，IC50 =0.2nmol·L-1)的二聚体BDHP的活性比单体增加了近10倍。 (2)同时抑制两个受体 双效作用药可作用于两种不同的靶点，这些靶点可以是两种不同的受体（同族或不同族的变体亚型）、两种不同的酶或者一种受体一种酶。两种不同生理效用的联合，