Ch6-构校关系的研究方法.pptVIP

6.1 Hansch方法 6.3 分子连接性法 191.32 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 总和 7.46 -1/2 -1/6 -2/3 -2/3 -2/3 -5/6 -1/6 -5/6 -2/3 -1/6 22 9.52 1 1 21 9.30 1 1 20 9.22 1 1 19 9.35 1 1 18 9.00 1 1 17 8.96 1 1 16 8.92 1 1 15 8.89 1 1 14 8.82 1 1 13 8.57 1 1 12 Me I Br Cl F Me I Br Cl F lg1/c Y X No.对Free-Wilson矩阵方程, 可用多元回归方法求解. 对于本例,其回归方程为: n22, R0.969, S0.194, F10, 1116.99 6.2-10方程6.2-10中缺少m-H和p-H, 根据式6.2-8和6.2-9求出:a11 -0.252, a12 -0.623方程6.2-10是唯一解, 若剔除m-F和p-F两列, 进行同样的操作,可得完全一致的结果.各个化合物的活性值可按6.2-1式计算, 例如: No.1lg1/cH,F a11 + a22 +μ-0.252-0.283+8.6968.161 No.17lg1/cCl,Br a13 + a24 +μ-0.045+0.397+8.6969.048 6.2.2 Fujita-Ban改良模型Fujita-Ban的改良: 把所有位置的氢取代的活性贡献归作为零,常数项μ应是位取代的母体化合物的计算活性, 而各个位置的基团活性贡献bjk都是相对于氢的贡献,该模型为: 这样可使计算简化, 所有位置的氢取代都可剔除, 所得到的结构矩阵不会出现线性相关, 无需对称方程处理, 可直接进行多元回归分析. 对于N,N-二甲基-2-溴苯乙胺衍生物之例, 其结构矩阵见下表, 而相应的回归方程为: n22, R0.969, S0.194, F10, 1116.99 6.2-11 8.19 1 1 11 8.46 1 10 8.40 1 9 8.30 1 8 8.16 1 7 7.52 1 6 9.30 1 5 9.25 1 4 8.89 1 3 8.68 1 2 8.16 1 1 Me I Br Cl F Me I Br Cl F lg1/c Y X No. 7.46 22 9.52 1 1 21 9.30 1 1 20 9.22 1 1 19 9.35 1 1 18 9.00 1 1 17 8.96 1 1 16 8.92 1 1 15 8.89 1 1 14 8.82 1 1 13 8.57 1 1 12 Me I Br Cl F Me I Br Cl F lg1/c Y X No. 第六章 构效关系研究 的基本方法 本章目录 6.1 Hansch法 6.2 Free-Wilson法 6.3 分子连接性指数法 6.4 3D-QSAR法 6.1.1 定义与特点Hansch法是目前研究定量构效关系中最常用的方法。定义：一个化合物经过结构改造变成它的一个衍生物时，生物活性的改变取决于结构改变后所引起的疏水性、电子效应及空间效应的改变。化合物的生物活性可以用其理化参数定量表达，且大多数理化参数具有加和性。通过统计学方法导出这些理化参数与生物活性的关系式，即Hansch方程。 或： 参数说明: C：化合物某种特定的生物活性，如ED50、ID50等。 P：脂水分配系数；π：疏水性参数 σ: 电子效应参数，即Hammet参数；Es：Taff立体参数。 其它说明: 1方程的右边并不都是必须的,可依实际情况取舍; 2方程中除应用各种化学结构参数外, 还可用指示变量, 即根据化学结构的变异, 对某些指定结构赋予一定值,如1或0,以指示结构的有无, 称为指示变量; 3方程中也可采用量子化学参数,是Hansch方程的推广.应用Hansch方法研究定量构效关系时,首先应当确定Hansch方程.过程为: 1设计合成若干个化合物, 并测定生物活性; 2选定化合物的理化参数; 3应用统计方法建立回归方程, 并根据相关系数等预测衍生物的生物活性. 建立Hansch方程的基本假定: 1所有化合物的限速反应均相同; 2化合物与酶或受体结合时，化合物、酶或受体所引起的构象变化均不予考虑; 3与受体亲和力有关的线性自由能均具有加和性； 4化合物在体内代谢的差异均予以忽略。因这些假设，使计算所得QSAR具有一定的近似性。 建立Hansch方程的关键： 1适宜的合成对象与数量; 2化合物在机体中的作用机制; 3参数的选择，包括参数的种类和数量； 4计算方法； 5生物活性的量度。Hansch方程的研究