第二十三章肾素-血管紧张素系统药理..docVIP

第二十三章 肾素-血管紧张素系统药理 血管紧张素转化酶2——一种新的肾素血管 紧张素系统的重要调节剂 肾素血管紧张素系统是一复杂的调节系统，在维持血压稳定，水盐平衡中起重要作用。血管紧张素转化酶（ACE）是肾素2血管紧张素系统的一重要调节酶。最近，人ACE的同类物2血管紧张素转化酶2 （ACE2）的发现，因其对肾素2血管紧张素系统的作用，成为心血管研究的一个方向。其特异的功能及作用底物特点显示ACE2对激活的肾素2血管紧张素系统起负调控作用。本文就ACE2的结构、功能、与心血管、肾脏系统的关系进行综述。 1．血管紧张素转化酶2的结构和功能 ACE2是第一个被认识的ACE 同源物，于2000年，首先从人心力衰竭互补脱氧核糖核酸（cDNA）文库和人淋巴瘤cDNA文库中克隆出来。ACE2与ACE有相当多的相似性，它也是Ⅰ型结构的锌依赖性膜金属蛋白酶，分子量为120kD（≈ 1.2 ×105u），与ACE在N末端催化区有42%同源性。ACE2 基因组序列分析显示其基因含有18个外显子，定位于X染色体的XP22 位点，ACE2含有805 个氨基酸，在C末端有一疏水区，可能是一个膜锚定（anchor），在细胞外表面有催化区。 ACE2只有一个活性酶位点，属一种羧肽酶类，能降解10肽的血管紧张素Ⅰ的C末端胱氨酸残基，形成Ang1-9，Ang1-9 也可以在ACE 的作用下生成为Ang1-7。Ang1-9的功能目前还不是很清楚。ACE2也能降解血管紧张素Ⅱ为有生物活性的肽Ang1-7。实际上，在体外研究发现，ACE2催化血管紧张素Ⅱ的效率是催化血管紧张素Ⅰ的400倍，表明ACE2的主要作用是使血管紧张素Ⅱ转化为Ang1-7。作为心脏保护肽的Ang1-7有血管扩张作用，抗生长，抗增殖和促进凋亡的作用。 2．血管紧张素转化酶2的组织分布 与ACE相比，ACE2的分布较局限，在人体，ACE2主要分布于心脏、肾脏、睾丸、内皮细胞，血管平滑肌中分布较少。在肾脏， ACE2分布于近端肾小管上皮细胞，最近发现ACE2也分布于胃肠道、脑和肺 。 3．血管紧张素转化酶2的作用底物 ACE2的确切生理功能目前尚处于进一步的研究中，ACE2除了对血管紧张素Ⅰ、Ⅱ的作用外，在体外研究发现，它还能降解肽类物质：去精氨酸2缓激肽、neurotensin 1-13和Kinelensin的C末端残基，还可以水解apelin-13和dynorphin A1-13，但对缓激肽无作用。ACE2在体外作用的这些底物都显示对心血管有调节作用：Apeli-13是一有效的心脏正性肌力剂，dynorphin A1-13是一内源性鸦片类神经肽，去精氨酸2缓激肽可以与在炎症和组织损失时激活的缓激肽β1 受体结合 。 目前还不知道ACE2在体外的作用底物是否也是体内的生理作用底物，需要进一步研究体内ACE2的纯作用底物和其产物的变化水平。但已知在体内，ACE2的酶活性不受ACE抑制剂的影响。 4．血管紧张素转化酶2的检测方法 因目前确定了人和鼠的ACE2的基因序列，所以检测组织和细胞中的ACE2多通过RT-PCR的方法检测其mRNA的表达水平。也可以通过Western bloting检测其蛋白质表达和免疫组织化学方法检测ACE2。尚未发现检测血浆中ACE2的报道。 5．血管紧张素转化酶2活性的调节———抑制剂与激动剂 乙二胺四乙酸二钠对ACE2 有抑制作用。Huang等 筛选出了ACE2 的特异性肽类抑制剂DX512和DX600，对ACE2显示混合的竞争和非竞争性的抑制作用，它们不被ACE2水解，用于在体研究可用来阐明ACE2在心血管调节中的生理功能。复合物16 (C16 ) 也是ACE2 的特异性抑制剂。Gallagher等对ACE2的调节机制进行了研究，在对培养的脑髓质星形胶质细胞的研究发现，血管紧张素Ⅱ明显下调ACE2的表达，该作用可以被血管紧张素Ⅱ-1型受体拮抗剂阻断，而血管紧张素Ⅱ-2型受体拮抗剂没有作用。有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶抑制剂也可以阻断血管紧张素Ⅱ依赖的ACE2的下调，这一发现提示MAP激酶信号通路的激活对ACE2起主要调节作用。Tallant等在对心肌细胞的研究也发现血管紧张素Ⅱ明显下调ACE2的表达，血管紧张素Ⅱ-1型受体拮抗剂可以上调ACE2 mRNA的表达。 6．血管紧张素转化酶2与心血管疾病的关系 在对ACE2基因敲除小鼠的研究发现，这种小鼠出现异常的心脏功能，心肌收缩功能严重受损，且血浆、心脏、肾脏血管紧张素Ⅱ水平明显增高，说明ACE2在对血管紧张素Ⅱ的清除和失活中起重要作用，有利于对心脏功能的维持。在对小鼠ACE2和ACE基因双敲除后，不出现ACE2基因敲除的心脏功能受损。 6．1 血管紧张素转化酶2与高血压病 ACE2对血管紧张素的作用及其