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合成控制方法与策略 区域专一性控制—反应性差异的应用 区域专一性控制—导向基及保护基的应用 区域专一性控制—潜在官能团的应用 立体选择性控制—不对称合成反应 重排反应的利用 不登高山，不知天之高也；不临深溪，不知地之厚也。 —荀子 张而不弛，文武弗能也；弛而不张，文武弗为也，一张一弛，文武之道也 —礼记 在药物合成过程中，如果分子中具有两个或两个以上的反应活性中心，如果要求反应试剂能够按预期的设想只进攻底物分子的某一部位或某一官能团，必然会遇到控制问题，即怎样利用特定的方法使反应发生在底物分子的特定位置上。 常用的控制策略包括应用选择性反应、导向基和潜在官能团法等，有时也会利用重排反应等特殊反应 3-1、区域专一性控制—反应性差异的应用 一、反应的选择性及控制因素 二、反应性差异的利用 三、试剂和反应条件的选择 一、反应的选择性及控制因素 ㈠、反应的选择性 反应的选择性（Selectivity）指的是一个反应有可能在底物的不同部位和方向进行，从而形成不同产物时的选择程度。 从反应底物和产物两方面考虑，有三种选择性： 化学选择性（Chemo-selectivity） 区域选择性（Regio-selectivity） 立体选择性（Stereo-selectivity）。 不同官能团或者处于不同化学环境中的相同官能团，在不利用保护或活化基团等外界因素时反应的区别能力，或者一个官能团在同一反应中对可能生成不同产物的控制能力。 在具有一个不对称的官能团（产生两个不等同的反应部位）的底物上反应，实际进攻的两个可能部位及生成两个结构异构体的选择情况。 如羰基两侧的α位，双键或环氧两侧位置的选择，α,β-不饱和体系的1,2对1,4加成的选择等 立体选择性： 相对立体化学或非对映选择性（Diastero-selectivity），包括几何异构体的控制和引入手性辅助基团的不对称反应等 绝对构型或对映选择性（Enantio-selectivity） 区域选择性和立体选择性之间的区别 式中Ⅰ和Ⅲ、Ⅱ和Ⅳ之间为区域选择性关系， Ⅰ和Ⅱ，Ⅲ和Ⅳ之间为立体选择性之间的关系 寻找高选择性反应是最佳解决方案 寻找高选择性的反应是最好的解决办法，但实际上真正有效的选择性反应较少，不得不采用保护基团、潜在官能团等迂回的方法。 ㈡、控制因素 为使反应能够可控的进行，通常需要在分子中引进某些结构特征，就把这些能够使反应专一性（包括区域专一性和立体专一性）或者有选择性的进行的特征（包括结构、立体等）称作控制因素（control element） 这些控制因素可以是分子中固有的，也可能是为了需要而专门引进的。 一个控制因素可以是一个原子或一组原子 控制因素包括区域专一性控制和立体专一性控制。 1、 区域专一性控制 在分子中只引进某一个原子（或基团），且必须引入到所需的位置上称为区域专一性，如果分子中存在一个以上的可以反应的位置，某种结构特征可使反应局限在特定位置上，这种结构特征就被称为区域专一性控制因素。 2 立体专一性控制 如果要求得到的化合物是旋光纯异构体，就需要进一步的控制，即立体专一性性控制（stereo-specific control)。分子的结构特征能使反应基团在三维空间的排布采取特定的构型，于是就构成了立体专一性控制因素。 如下例中β-位上的乙基迫使还原剂只能从α面进攻，形成不对称中心。 二、反应性差异的利用 “利用矛盾”也是一种艺术 “差异就是矛盾”，理论是讲完全相同是不存在的。合成设计中的利用矛盾，就是利用与反应相关的反应物 、作用物和试剂的反应性差异。 矛盾利用的技巧性很强，主要包括 利用官能团反应性的差异 利用部位基团反应性差异 选择性试剂的应用 不同的官能团对于同一试剂的活性不同。有的反应性强，有的反应性差，而有的根本不能反应。 如与格氏试剂反应时，不同官能团的反应性顺序如下： 活泼氢－CHO酮基-COCl-COORCH2X 如： 进行付氏反应时，酰化剂活性顺序为 RCOCl、RCH=C=O 酸酐 RCOOAr RCOOR` RCOOHRCONRR` 下列反应中，对羰基的选择性反应不会因羧基的存在而受到影响，因为羰基的活性远远大于羧基，但是要对羧基进行选择性反应，就要先将活泼的羰基保护起来才行。 利胆药利胆酚(osalmide)是一个取代酰胺，酰胺一般是由酰化剂和胺反应得到。胺是对氨基酚，它的氨基和羟基都可以被酰化，但反应活性不同，氨基强于羟基。控制反应条件，可使氨基反应，而羟基不反应。 合成时可用酰氯一步化反应，也可