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第5章 药物的杂质检查第1节 药物的纯度与杂质 一、药物的纯度 药物的纯度即药物的纯净程度，它是反映药品质量优劣的一个重要指标，药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素。药物在生产和贮藏过程中，都可能引入杂质，药物中的杂质有的会影响药物的疗效和稳定性，有的甚至危害人体健康，因此检查药物中的杂质，控制药物的纯度，是保证药品质量和疗效的一个重要方面。 杂质的检查收载在药品质量标准的［检查］项下，检查的项目一般按杂质的名称命名，如“铁盐”、“重金属”、“砷盐”等。除此以外，药物的纯度还与药品的性状、理化常数、含量测定等项目有关。 药物的纯度和化学试剂的纯度是不同的，即药用规格与试剂规格，前者主要从用药的安全性、有效性以及对药物稳定性的影响等方面考虑，后者是从杂质可能引起的化学变化、试剂使用范围和目的来考虑的，并不考虑杂质的生理作用及毒副作用。药物只有合格品与不合格品，而化学试剂可根据其所含杂质的量分为不同的等级(如基准试剂、色谱纯、优级纯、分析纯及化学纯等)，因此不能以化学试剂代替药用规格。 二、杂质的来源和种类 （一）杂质的来源 药物中的杂质，主要有两个来源：一是由生产过程中引入；二是在贮存过程中产生。 1.生产过程中引入的杂质 （1）药物在生产合成过程中，由于所用原辅料不纯，或未反应完全、反应中间体或副产物在精制时未能完全除去而引入杂质。例如以水杨酸为原料合成阿司匹林时，可能由于乙酰化不完全而引入水杨酸。 （2）生产中所用溶剂的残留以及与生产器皿接触而带入杂质。在生产中使用金属器皿、管道和不耐酸碱的金属工具，可能引入砷盐和铅、铁、铜、锌等金属杂质。 （3）药物在制成制剂的过程中，也可能产生新的杂质。如盐酸普鲁卡因注射剂在高温灭菌过程中，可能水解为对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，而干燥的盐酸普鲁卡因原料药不会存在这两种杂质，因此《中国药典》（2005年版）中盐酸普鲁卡因原料药不检查对氨基苯甲酸，而其注射剂则要求检查此杂质。 2.贮藏过程中产生 药物在储藏过程中，由于保管不善，或贮藏时间过长，在外界条件如温度、湿度、日光、空气的影响下，或因微生物的作用可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，而产生的有关杂质。如青霉素的水溶液遇碱易水解为青霉酸，受热可进一步分解为D一青霉胺和青霉醛而使青霉素失效。此外，在水分和适宜的温度下，微生物可使一些有机药物霉变失效。 （二）杂质的分类 药物中的杂质可按不同的标准分为不同的类型。 1.按杂质的来源分类 可分为一般杂质和特殊杂质。 一般杂质是指在自然界中分布广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如氯化物、硫酸盐、重金属等。 特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸；肾上腺素中的肾上腺酮等。 2.按杂质的性质分类 可分为信号杂质（指示性杂质）和有毒有害杂质。 信号杂质本身一般对人体无害，但其含量的多少可以反映出药物的纯净程度，如氯化物、硫酸盐等，如含量过多，表明药物的纯度差。 有毒有害杂质对人体有毒害作用，如重金属、砷盐、氰化物等，所以在质量标准中应加以严格控制，以保证用药的安全。 链接：为什么有的人原来对某种药品不过敏，后来却过敏了？ 人体原来没有接触过某种药品，身体里没有对这种药品的抗体，一般不会发生过敏反应。接触过这种药品后，身体里有了抗体，再遇到这种药品，就可能发生过敏反应。另外，有些人的过敏反应主要是对药品里的杂质、辅料、添加剂过敏。不同厂家采用不同的生产工艺或生产设备，不同的辅料、添加剂，产品的杂质情况不同，也会出现“原来不过敏、后来过敏”的情况。 第2节 杂质的限量检查与计算 一、杂质的限量 药物在生产和贮存过程中，会不可避免地引入杂质，但要把药物中的杂质完全除掉，会增加生产工艺上的难度，使成本增加。从药物的生产、贮藏、使用上来看，不仅不可能，也没有必要完全除去，因此在不影响疗效、不产生毒性以及便于生产、制剂和贮藏的原则下，药物中允许有少量的杂质存在。药物中所含杂质的最大允许量，叫做杂质限量，通常用百分之几（%）或百万分之几（ppm）来表示。对危害人体健康，影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量，如砷盐、重金属、氰化物等。 二、杂质的限量检查与计算 药物中杂质的检查，一般不要求测定其含量，而只检查其是否超过限量，这种杂质的检查方法叫做杂质的限量检查。药品质量标准中的杂质检查多为限量检查。 杂质的限量检查有以下三种方法： 1.对照法 杂质限量检查时多数采用对照法。 对照法是指取一定量被检杂质的标准溶液与一定量供试品溶液在相同条件下处理后，比较反应结果(比色或比浊)，从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。对照法的特点是只需通过供试液与对照液比较即可判断药物中所含杂质是否符合限量规定，不需测定杂质的准确