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因果关系评价斯蒂芬 L. Klincewicz强生药物安全副总裁，医学博士,法学硕士, 2007年11月29日 概述 引言 – 目的和背景 因果关系评价的因素 优点和局限性 因果关系评价的时限 法规 因果关系分级 因果关系评价的方法 强生公司现阶段应用 讨论和建议 结论和思考点 参考目录 引言 因果关系评价是对不良事件数据的回顾，用来确定药物与事件之间因果关系的可能性 是药物导致事件？ 与药品的风险效益评价相关联 全球建立了许多系统用于构建和协调因果关系的评价 目的 不良事件除了其严重性和预期性外，因果关系评价在许多法规里还是规定的报告标准之一， 它有助于决定何时要将新的不良事件增加到安全参考信息里 如果一个安全信号被确定，可能会导致修改临床试验研究方案或对临床试验是否继续产生影响 可能导致信号发生和一个紧急的新的安全问题的出现 背景不良反应个例报告的因果关系评价是从流行病学[1]发展来的.决定因果关系有5条标准：1) 关联的一致性2) 关联的强度3) 关联的特异性4) 关联的时间关系5) 关联的生物学似真性 因果关系评价因素 [2] 时间的关联 事件的临床特征 药理学似真性 现存的信息 合并用药 基础/同时发生的疾病 去激发试验 激发试验 患者特征和既往病史 信息的质量 优点… 标准化因果关系评价能做什么 [3]: 降低评估人员的不一致 在广义类别里把关联可能性分类， 例如 “可能的” 或 “很可能的”, 半定量 标记个例报告 (避免误解) 改善个例评估的科学基础 ? …和 局限性 标准化因果关系评价不能做什么 : 给予关联可能性精确的定量测定 从无效案例中区分有效案例 证明药物和事件的联系 将药物对于不良事件的发展的作用定量 变不确定为确定 法规和指南 相关的参考法规… ICH E2A – definitions EU Clinical Trials Directive FDA Guidance for industry Volume 9: Pharmacovigilance CVMP: Guideline on harmonising the approach to causality assessment for adverse reactions to veterinary medicinal products CIOMS V CIOMS VI ICH E2A 不良事件 (或不利的经历) ? “患者或临床试验受试者在药品使用过程中发生的任何不利的医疗事件，该事件并非一定与该药的使用有因果关系”因此，一个药品不良事件（AE）可能是任何不利的和非期望的信息（例如异常的实验室检查结果），症状或疾病，暂时与药品的使用相关连，无论是否被认定与此药品有关 ICH E2A 药品不良反应 (ADR) ? 在一个新药或药品新用法的批准前的临床实践中，特别是当治疗剂量没有被确定时： ? “所有对药品有害的和非期望的反应，无论任何剂量，都应该被认为是药品不良反应 ” ? 短语“对药品的反应”指在药品和不良事件之间的因果关系至少是有合理的可能性，例如：“关联性不能被排除” ICH E2A 药品不良反应(续上页) 对于上市药品，被广泛认可的药品不良反应定义是： ? “药品在常规剂量下用于预防、诊断、治疗疾病或改善生机能是出现的与用药目的无关的或意外的有害反应 ” EU CTD “对于试验药品、由研究者或主办方判断为有合理可疑的因果关系的所有不良事件为不良反应。研究者作出的因果关系评价不能被主办方降级。如果主办方不同意研究者的因果关系评价，那么研究者和主办方的意见都要被写进研究报告中…” FDA :Guidance for Industry药物警戒规范和药物流行病学评价March 2005 “…FDA不推荐任何对于因果关系的分类方法，但是早先一直使用下面分类“很可能有关，可能有关或不太可能”。如果没有做因果关系评价，FDA建议因果关系分类应该被详细说明和充分描述以帮助理解隐藏的分类逻辑性…” VOLUME 9A “…当认为合适评价时，药品和可疑反应间的因果关系可能性的评价可以开展。所有用于评价这些参数的方法都应该存档保存。评估人员应该就这些评估方法进行培训并对他们的培训进行验证…” VOLUME 9A “….如果医疗保健专业人员或上市许可者相信在不良反应和药品间有可能的因果关系，则不良反应是可怀疑的。来自医疗保健专业人员可疑的不良反应自发报告应该被上报，即使上市许可者不同意报告者的因果关系评价或者报告者没有提供因果关系评价。由治疗患者的医疗保健专业人员判断的与药品无关的不良事件不应该被报告，除非上市许可者有理由相信因果关系是可能有关的…” VOLU